王颖 苏娟
【摘 要】 近年来，国内外学者对维生素D的研讨不断深入，发现其不只参加钙、磷代谢，并且在免疫调理方面也发挥重要效果。鉴于维生素D在免疫调理中的效果，其在某些本身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、枯燥综合征、贝赫切特病等疾病中的效果逐步被发现。就维生素D在免疫调理方面的效果及其在本身免疫性疾病中的研讨发展作一概述。
【关键词】 维生素D；维生素D受体；本身免疫性疾病；总述
维生素D为脂溶性维生素，是固醇类衍生物，亦是机体有必要营养素之一。1，25-（OH）2D3是其首要活性方式，机体首要经过本身组成及从食物中吸取取得。
高等动物皮肤中7-脱氢胆固醇经光化学反响转化为维生素D3，而植物的麦角固醇经日光照耀后转化为维生素D2。食物维生素D3/D2经胆汁、小肠乳化效果吸收入血，由血浆α-球蛋白转运至肝细胞内质网及线粒体内并在25-羟化酶效果下转化为25-（OH）D3。后者经血液循环抵达肾近端小管上皮细胞线粒体内，并在1-α羟化酶效果下转化为1，25-（OH）2D3，见图1。
维生素D受体（Vitamin D receptor，VDR）为亲核受体，分为细胞膜受体（mVDR）和细胞核受体（nVDR）两类。前者首要保持钙磷代谢平衡，后者首要经过调理基因表达调控相应蛋白质组成，发挥免疫调理等效果。绝大多数免疫细胞如单核/巨噬细胞，树突状细胞，中性粒细胞，活化T、B细胞等均表达VDR。维生素D经过与VDR结合发挥调理钙磷代谢、免疫调理等效果，见图1。
1 维生素D的免疫调理效果
1.1 维生素D与单核/巨噬细胞 维生素D可促进单核细胞分解为巨噬细胞，增强后者趋化、吞噬才能，诱导单核/巨噬细胞对微生物杀伤功用；按捺单核细胞向树突状细胞分解，直接按捺后者外表MHC-Ⅱ表达，按捺抗原提呈及初始T细胞活化。且为防止机体处于炎症后期单核细胞外表TLR过度活化及严峻炎性反响，维生素D可削减单核细胞外表TLR2、TLR4表达，使机体对病原相关形式分子反响处于较低状况[1]。此外，维生素D还能诱导大鼠骨髓来历单核细胞构成破骨细胞[2]。维生素D不只能增强单核/巨噬细胞趋化、吞噬、殺伤等功用，还可调理机体过度激活的免疫系统，此外还可诱导单核细胞分解为破骨细胞参加骨代谢进程。
1.2 维生素D与树突状细胞（dendritic cell，DC）
老练DC可活化初始T淋巴细胞，发动适应性免疫应对。维生素D能阻挠天真DC向老练DC分解，导致其下调MHC-Ⅱ分子、共影响分子CD40、CD86及CD83表达[3]，使DC排泄Th1极化细胞因子白细胞介素-12（IL-12）及Th17极化细胞因子IL-23削减，排泄Treg细胞影响因子IL-10增多，削减DC依赖性T细胞活化，诱导具有免疫耐受表型DC。维生素D或许经过调理DC分解及排泄细胞因子分子水平在诱导机体免疫耐受中发挥重要效果。
1.3 维生素D与中性粒细胞 维生素D可增强中性粒细胞的抗菌肽活性，以增强机体抵挡病原体才能。可见维生素D在增强中性粒细胞抗菌才能、促进后者发挥灭菌等免疫防护功用中起重要效果。
1.4 维生素D与T淋巴细胞 维生素D按捺Th1型细胞增殖，使其排泄IL-2、IFN-γ削减。维生素D还能经过添加Th2型细胞特异性转录因子GATA-3及cmaf表达，促进Th2型细胞因子IL-4、IL-6、IL-10排泄[4]，增强Th2型免疫反响，使Th1型免疫反响向Th2型偏移。此外，维生素D还可按捺Th17细胞排泄IL-17等促炎因子，按捺Th17细胞免疫反响[5]。可见维生素D可经过调理T细胞不同亚群增殖、排泄影响免疫反响类型。
1.5 维生素D与B淋巴细胞 维生素D可按捺B淋巴细胞增殖、诱导其凋亡，进而按捺浆细胞生成，削减免疫球蛋白发作[6]。
2 维生素D在本身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）中的效果
2.1 维生素D与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，
RA） RA是一种以滑膜炎为特征的AID免疫性疾病。RA患者血清中维生素D水平及外周血淋巴细胞VDR mRVA表达削减，且维生素D水平与DAS28、红细胞沉降率、C-反响蛋白等疾病活动目标呈负相关[7-8]，添加维生素D摄入可延平缓防备RA发作开展。Gardner等[9]研讨发现，1，25-（OH）2D3可经过按捺RA患者CD4+T淋巴细胞外表TCR以增强阿贝西普对CD4+T细胞活化的按捺效果。Feng等[10]发现，1，25-（OH）2D3
可显着添加RA患者滑膜成纤维细胞MH7A中由IL-1β诱导的OPG/RANKL比率，减低细胞中由IL-1β诱导的IL-6及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）mRNA水平及滑膜液中IL-6表达，在滑膜安排炎性环境下发挥抗炎效果，按捺炎症诱导的破骨细胞构成。还有研讨发现，1，25-（OH）2D3还可经过按捺RA患者细胞核转录因子-κB受体活化因子配体（RANKL）发作，按捺外周血单核细胞排泄与RANKL通路相关细胞因子TNF-α、IL-6、IL-17等，按捺骨腐蚀与损坏[11]。此外，弥补维生素D对RA微血管功用改进亦有必定好处[12]。由此估测，维生素D/VDR通路在RA中或许经过按捺CD4+T活化以及削减炎性因子介导的骨损坏发挥重要效果。
2.2 维生素D与系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE） SLE存在细胞凋亡率添加，对凋亡细胞铲除妨碍，未被铲除的凋亡物质取得免疫原性，进犯免疫系统，损坏本身抗原耐受机制或许导致该病。Tabasi等[13]发现，维生素D可经过上调Bcl-2，下调Bax、FasL基因表达按捺SLE患者外周血单核细胞凋亡，削减单核细胞凋亡率。SLE患者普遍存在维生素D缺少，且其水平与疾病活动度呈负相关[14]，弥补维生素D可缓解病况。SLE诱导免疫耐受的调理性T细胞削减及辅助性T细胞增多。Terrier等[15]发现，弥补维生素D可添加SLE患者调理性T细胞，削减Th1、Th17细胞水平，使抗ds-DNA抗体水平减低，估测维生素D或许经过按捺B细胞功用进而影响抗体发作。此外，SLE患者亦存在血管内皮损害及内皮功用妨碍。国外研讨发现，弥补维生素D可削减SLE患者因中性粒细胞胞外诱捕网构成引起的血管内皮损害，还可下调CXCL-10表达以增强骨髓血管构成细胞（MAC）血管构成才能，以改进SLE患者血管内皮细胞功用[16-17]。维生素D在SLE中或许发挥按捺单核细胞凋亡、按捺B细胞功用、削减本身抗体生成，及改进内皮细胞功用等效果，为SLE医治供给了新思路。
2.3 維生素D与原发性枯燥综合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS） pSS女人患者维生素D缺少较为显着，维生素D缺少是其风险要素之一[18]。Yoon等[19]发现，血清中维生素D减低与干眼症相关。还有研讨标明，维生素D缺少的pSS患者易并发远端肾小管酸中毒、低钾血症等疾病[20]。现在维生素D在pSS发病中怎么发挥效果尚无相关报导，还有待进一步探求。弥补维生素D或许为pSS医治供给必定协助。
2.4 维生素D与贝赫切特病（Behcet's disease，
BD） BD发病进程中存在Th1、Th2免疫平衡失调，其间以Th1型免疫反响占优势，此外Th17细胞也参加了其发病。BD患者普遍存在维生素D缺少[21]，研讨标明，维生素D可经过DC按捺BD患者Th17、Th1型免疫反响[22]。此外，研讨发现，BD患者疾病活动期单核细胞外表TLR2、TLR4表达水平升高[23]，且BD患者血清中维生素D水平与单核细胞外表TLR2、TLR4水平呈负相关，且维生素D缺少的BD患者弥补维生素D后其单核细胞外表TLR2、TLR4水平减低进而按捺促炎因子TNF-α组成，减缓病况。但Güng?r等[24]发现，BD患者血清中25（OH）D水平与患者内皮细胞功用妨碍状况呈负相关，且弥补维生素D后其内皮细胞功用改进，但单核细胞外表TLR2、TLR3水平于弥补维生素D前后无差异。维生素D或许经过削弱Th1型免疫反响及Th17细胞功用以及改进血管内皮细胞功用在BD中发挥重要效果。但其对BD患者单核细胞TLR水平的影响仍存在争议，有待进一步探求。弥补维生素D或许为BD医治供给新方向。
2.5 维生素D与银屑病 银屑病是一种以表皮角化过度伴角化不全，真皮乳头毛细血管增生、扩张为特征的疾病。该病存在Th1/Th2细胞亚群分解失调[25]，且经免疫偏移法将Th1细胞诱导偏移为Th2细胞可有用改进银屑病症状。维生素D具有调理表皮细胞向终晚期分解，按捺角化细胞增殖效果，且可促进Th2细胞的偏移，现在已应用于临床医治银屑病，在改进皮损及关节症状方面取得了必定效果。
2.6 维生素D与炎性肠病 炎性肠病包含溃疡性结肠炎、克罗恩病，其病因及发病机制较杂乱，首要触及免疫、遗传及环境等方面。其间，机体肠黏膜免疫系统功用反常在其发病中起重要效果。Hassan等[26]发现，95%炎性肠病患者存在维生素D缺少。Meckel等[27]研讨发现，溃疡性结肠炎患者存在维生素D缺少，且维生素D水平与患者肠黏膜炎中炎性因子TNF-α、IL-8、疾病活动程度呈负相关，与肠黏膜中VDR水平呈正相关。维生素D或许经过影响细胞因子TNF-α、IL-8等水平在炎性肠病部分黏膜免疫中发挥重要效果，但详细机制没有说明，有待进一步探求。
2.7 维生素D与原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC） PBC患者血清中维生素D水平下降，其水平与血清碱性磷酸酶水平呈负相关，且医治前血清中维生素D水平与患者对该病的医治药物熊去氧胆酸效果相关[28-29]。维生素D可经过按捺基质金属蛋白酶、前列腺素、活性氧、转化成长因子-β等表达在PBC中发挥效果[30]。维生素D或许经过影响上述物质水平影响该病进程。维生素D可作为PBC预后评价、用药前药物效果猜测目标，且弥补维生素D或许为该病医治供给协助。
2.8 维生素D与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）
MS是一种缓慢炎症性脱髓鞘性疾病。Th1、Th17细胞增殖可进步MS发病率、复发率，而Th2细胞增殖及其排泄的细胞因子可减缓其发展。日照时间长短和维生素D摄入量与MS发病率呈负相关[31]。Gargari等[32]发现，弥补维生素D可使MS患者外周血单核细胞表达IL-6、IL-17A基因下调，减缓疾病发展。此外，Gu等[33]经过对MS鼠模型相关研讨发现，弥补维生素D能够削减凋亡引起的损害，触发神经干细胞成长，改进MS模型鼠的中枢神经系统病理变化。由此揣度，维生素D或许在调理MS患者Th2细胞增殖、排泄以及抗神经细胞凋亡中发挥重要效果。可见维生素D作为新式免疫调理剂或许为MS防备及医治供给新思路。
2.9 维生素D与本身免疫性甲状腺炎 Bozkurt等[34]研讨发现，桥本氏甲状腺炎患者血清中25-（OH）D3水平减低，且与抗甲状腺过氧化物酶抗体水平呈负相关。弥补维生素D能够削减本身免疫性甲状腺炎患者抗甲状腺过氧化物酶抗体的发作[35]。
?iklar等[36]研讨发现，维生素D或许经过调理Treg细胞功用参加该病进程。维生素D或许经过调理Treg细胞功用、按捺浆细胞发作抗体在该病中发挥效果，这为该病医治供给新方向，但详细机制仍待进一步说明。
3 展 望
综上所述，维生素D在免疫调理方面效果首要表现为促进机体固有免疫细胞功用，按捺适应性免疫细胞功用。并在多种AID中发挥许多重要效果，如调理Th1/Th2型免疫反响，调理Th17细胞、DC、B细胞、浆细胞等细胞功用的效果。且其VDR基因多态性与多种AID如RA、SLE、MS、BD等相关[37-42]。深入研讨维生素D/VDR通路在上述疾病中的效果，将为研讨疾病发病机制甚至医治供给更多理论依据。鉴于维生素D在此类疾病中的效果，维生素D作为新式的免疫调理剂为多种AID防备和医治供给宽广思路，但其详细效果与机制有待进一步探求。
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收稿日期：2016-09-23；修回日期：2016-11-16
