陈彬彬 陈瑶
【摘要】日本汉方药首要出自《伤寒论》《金匮要略》等我国经典医药学名著，自上世纪70年代起，仅30余年时刻逾越我国成为国际认可的威望代表。经过数据剖析、比照中日两国中药和汉方药开展进程。得知日本在生藥来历、科研投入、质量操控和专利维护等方面的尽力和重视远超越我国。中药要赶超汉方药开展，有必要表里下功夫，对外加强国内国际的认可度，对内严控来历和品控，改动以中低端、粗加工为主的产品结构，并参阅日本汉方药成功阅历，赶快同国际药物注册接轨。
【要害词】中药；汉方药；中日比照；专利；中药国际化
【中图分类号】R288 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.35..02
1 中药与汉方药开展概略
我国医药学已有数千年的前史，东汉时期呈现了最早的药学专著《神农本草经》，以及最早的丹方学说《伤寒杂病论》，对后世药物学与药理学的开展发生深入的影响。至魏晋南北朝时期呈现我国榜首部关于药物炮炙的专著《炮炙论》，到隋唐时期中药药水平高度开展，呈现榜首部官修药典《新修本草》，至明代李时珍《本草纲目》集我国16世纪曾经药学之大成。近年来，跟着我国经济的高速开展，在国家方针的支持下我国传统医药职业也逐渐复苏，2015年我国中药工业总产值7866亿元，中医药现已传播到183个国家和区域[1]。例如，我国与俄罗斯在传统医药范畴密切协作，俄罗斯已逐渐树立起相对完善的中医药临床系统，现在在俄罗斯国立医学组织中已有近1500个传统医学病床；与此一起，中药在欧盟各国的出口额大幅添加，地奥制药集团有限公司出产的地奥汗水康胶囊在荷兰注册成功；85%的德国人以为天然植物药安全有用，58%的德国人服用天然植物药物[2][3]。
尽管我国传统医药工业取得了必定的效果，可是其国际化路途依然绵长。现在国际中成药商场比例我国仅占5%，而从我国大批量进口粗加工中药质料的日本、韩国、美国等地的企业却垄断了国际中药商场90%的比例[4]。俄罗斯尽管对中药的承受程度较高，但因为其本地草药资源丰富，苏联在崩溃前就已对超越3000多培养物药做了化学成分剖析，所运用的植物药多为自产，我国产中药的认可程度并不高；德国虽为欧盟进口中药材最多的国家，但在欧盟作为药品注册成功且允许进入商场的至今停止也仅有两例。美国FDA是现当代国际公信力最强，也是食物、药品注册要求最为严厉的组织，FDA注册是食物药品允许进入美国商场出售的重要条件之一。可是至今停止我国中药依然没有一例在美国注册上市成功，美国FDA同意注册的植物药至今也只要2例，但值得一提的是，在2016年12月23日，天士力制药集团股份有限公司发布公告，复方丹参滴丸完结FDA三期临床试验，关于中药进入美国商场又近了一步。
而日本汉方药则是在汉方理论指导下运用的药物，并在开展过程中构成了单独的系统，是由数种生药组合而成，各药重量遵古方所载，且已沿袭数百甚至两千余年的传统丹方。近年来日本汉方药飞速开展，在国际上取得广泛认可，汉方药国际出售比例占到全国际汉方制剂的80%左右[5]。
日本江户年代（1603～1868年）是日本中药学最为昌盛的时期，一方面跟着中药学的不断传入，李时珍的《本草纲目》等药学作品在日本备受重视，屡次被再版、释、补注，在日本掀起了“本草热”；另一方面跟着17世纪日本版《仲景全书》《宋版伤寒论》的初次刊行，日本对汉方制剂表示出极大的热心和重视[6]。到明治时期，日本闭关锁国的封建格式被打破，进入资本主义年代，很多吸收西方文化、技能，导致传统医药学开展遭到极大阻止。但跟着西药的推行，也逐渐暴露出毒副作用、面临癌症等重症药效有限等问题，使得日本开端从头审视曾被一度排挤的传统汉方制剂。1974年，日本公布《一般用汉方制剂供认基准》，包含汉方210个，后经过屡次补充修订，现有处方量263个，并有200多种汉方药被归入到日本医疗保险。这些汉方药处方首要出自《伤寒论》、《金匮要略》、《和剂局方》、《万病回春》、《外台秘要方》、《千金方》等，一起参阅日本的《阅历汉方处方重量集》、《汉方医治的实践》、《汉方医治医典》、《汉方医学》等汉方医学书籍中的成分重量、用法用量以及成效等[7]。进入二十一世纪，汉方医学在日本迎来了复兴，日本汉方药局以及汉方制剂出产厂家如漫山遍野般在这30年间不断涌现，例如津村株式会社、钟纺株式会社、榜首制药三共株式会社等现已成为国际闻名的大型汉方制剂出产企业。汉方药销量以每年15%的速度激增，1992年达最高水平（1848亿日元）。日本在我国六神丸根底上研宣布的救心丹，年出口额在1亿美元；经他们研讨证明对医治肝炎、维护肝细胞有显着效果的小柴胡汤，现已取得美国FDA临床施行许可证，年出口额达1.2亿美元[8]。
2 从中日比照看日本汉方药得以快速开展的原因
2.1 重视生药质料的来历
日本地处亚洲最东端，由北至南由数以千计岛屿构成，呈细长散布，四面环海，可使用耕地面积小，植物药培养区域有限，地价本钱贵重，依据日本药品联合会1994年统计数据，日本国内常用的222种生药质料中有75%需长时刻从我国等周边国家进口[9]。尽管如此，日本依然严厉操控生药质量，从其基源、性状、有用成分含量、有无重金属及农药残留等方面临药材进行逐个检测，以保证其质量以及效果。近年来，厚生省拟定了生药资源调查研讨方案，开端重视国内生药资源的开发与培养。首要经过以下几种方法来保证生药的质量：①日本制药企业不断改善植物药培养技能，例如日本津村株式会社于1995年就推出了一项专利“一项由萃取完后的药材残渣所制成的堆肥”——Tsumuland[10]，能够统筹环保并有用改善土壤土质，而且将现代农业培养技能运用到植物药培养中，田间操作运用小型机械精耕细作，监测追寻药材有用成分，尽量不运用化肥和农药等；②选用药用植物培养合同制，药厂与产地直接协作，能最为直接的监控到药材成长各阶段以保证药材质量，且能防止药农盲目培养，完成有针对性的选育药材优良种类；③政府大力扶持培养难度较大的种类，1994年～2000年期间，厚生省赞助的汉方药研讨项目中药用资源的培养和办理技能研讨项目就占到了50%。
我国现有的中药种类繁复，合计12772种，培养面积1926万亩，年产值已达35亿元[11]。与日本比较，在药用植物资源方面无论是种类数量、培养面积，仍是产出数量都具有绝对优势。可是，因为我国中药资源耗费量大可是使用率低，一些贵重野生药材资源几近干涸，药材培养、采收、炮炙等工序中的人工规范化办理尚不完善，加之近年来因为我国工业快速兴起而导致部分中药产地土壤、水源污染，致使产出药材存在农药残留、重金属等污染物超支等状况，给中药国际化开展带来了极大的阻止。
2.2 科研投入高
日本汉方药得以快速开展的原因之一则是日本制药企业以及日本政府非常重视药物的开发与研讨。日本大部分大型制药企业均有自己的研讨所，例如津村株式会社的“中心研讨所”就坐落其茨城工厂内，有利于研发、出产信息直接沟通。
如表1所示，日本从事科学技能研讨的人才有60%在企业傍边从事科研活动，而我国企业中科技人员只占全国科技人员总数的3.25%。在国家对科研的经费投入上，日本对企业科研的经费投入占到了科研总经费的80%，而我国对企业的科研投入为科研总经费的23%。除政府的大力支持外，日本企业自身关于科研的投入額度也非常巨大，例如津村株式会社每年都会将很多的资金投入到企业的研发项目中，2004～2006每年的研发开销为4856～5400百万日元，占到了当年营收总额的6.0%左右。
在我国，一方面因为制药职业自身具有高科技、高投入、高风险等特征，由表1可知，国家、企业的在中药科研经费投入方面相较日本显着缺少；另一方面，科学研讨和技能开发的主体是科研组织和高等院校。因为条件有限，医药企业开展科技才能单薄，而科研组织人员重视科研但效果转化率较低，构成产、研必定程度的脱节，使中药企业的技能水平和产质量量全体提高进程缓慢。
2.3 严厉药质量量操控
跟着日本工业科技的开展，日本汉方大型制药企业于20世纪末就根本完结了出产方法由手艺向机械自动化的转型，而且为了保证汉方药物固来需求加水煎服的特征及保持原方有用成分不损失，开发新的出产技能，选用新的出产工艺，例如减压低温浓缩、低温加工、软水抽提等[12]。现在日本的汉方药开发研发首要仍是挑选《一般用汉方制剂供认基准》中所归入的处方进行，若研发处方为该供认基准之外的，则需求经过很多详细的药理、临床研讨数据来加以验证。日本汉方制药企业在保证药质量量的一起也愈加契合国际药品注册规范，为日本汉方药进入国际商场打好了杰出的根底。
在我国，中药复方制剂请求注册时，首要需求考虑处方配伍是否契合中医理论，清晰处方中各味药的君、臣、左、使，这以后再依据这一剖析进行后续质量规范研讨，而东西方医药理论及用药观念上的差异性，直接导致西方发达国家对中医药持怀疑态度。而我国中医药长时刻在传统“阅历医学”的指导下，遍及缺少科学合理、切当威望的试验证明[13]。例如，定量测定作为中药/植物药/传统草药质量规范中的要害内容之一，FDA、EMA、SFDA都做了相应规则，而《我国药典》中大大都进行定量检测的药材、提取物以及制剂仅操控了量的下限，以“不得少于…”来表征[14]。注册要求与国际规范存在差异性是我国中药国际化的阻力之一，导致中药特别是复方制剂的药物质量甚至安全性在国际干流商场的认可度依然较低。
2.4 专利维护战略
近年来，日本提出了“知识产权立国”[15]，将专利请求与维护提高到国家战略层面。日本汉方药专利维护措施首要有以下3个方面。榜首，“专利网”战略，日本大部分闻名企业会环绕根底性要害专利很多请求各具特征的改善专利、运用型专利等外围小专利，构成紧密的专利网；第二，“发明性”的拷贝战略，日本在1950～1980年间，共引入专利30006项，发明了200～3000亿美元的效益。新药的开发不只难度大、耗时长、投入高，一起也具有必定的风险性，单纯的拷贝又简单触及侵权问题，所以日本药企就要点进行“1.5次开发”，即在已有的根底性专利的根底上进行改造、立异，开宣布独具日本特征的新技能[16]；第三，“专利先行”战略，在日本国内注册相关专利的一起，也向海外提出相关专利请求，进入他国商场。均匀每项日本专利请求进入1.8个其他国家，且58%的请求至少进入1个其他国家[17]。
由表2能够看出，我国2009～2014年6年间PCT专利请求量逐渐添加，自2011年开端请求数量超越日本。一方面阐明我国国际专利认识逐渐增强，但另一方面，我国中药职业PCT专利请求中有中药复方占比超越一半以上。中药产品专利请求主题包含复方、有用部位（提取物）和有用单体（天然来历化合物），以上三者所代表的中药技能水平顺次增强。如前文所述，复方药物因为东西方医药理念的差异等原因导致其在美国、欧盟等国家（区域）注册困难。
一起，我国与日本PCT专利请求主体大部分均为企业，日本企业占比更是高达85%。比较个人，企业在开发试验、科研资金等方面更具实力，且能过保证研讨效果及时转化，然后完成该项专利效果价值的最大化。在我国，个人专利请求量占到了总请求数量的36%，高于科研组织请求量，以致于我国相较日本专利效果转化率并不高。而日本的专利技能均匀施行率高达52%，远高于国际水平。
3 结 语
我国与日本一衣带水，日本汉方药工业使用30余年的时刻敏捷开展起来，甚至在阅历“小柴胡事情”后，其国际认可程度依然不减，比如津村株式会社等日本闻名汉方药出产企业出售额年年添加，在国内公信力强，国际商场比例占比极高。反观我国，近年来传统医药工业也呈现出杰出的开展态势，药品的销量、质量均有所提高，可是专利维护认识单薄，国内关于中医药对立的声响仍在，在美国、欧盟等国家（区域）药品注册难，国际地位不高。我国中医药工业开展可学习日本的成功阅历，结合本国国情，加强生药源质量操控，大力开展科学中药制剂科学研讨，加强药质量量操控，树立全方位的专利维护战略，赶快同国际药物注册规范接轨，推进传统医药工业的国际化开展。
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本文修改：吴宏艳
