范筱 汪今朝
【摘 要】 骨关节炎是一种常见的缓慢、开展性关节疾病，其病理特色为关节软骨变性、损坏、软骨下骨硬化，关节边际和软骨下骨反响性增生、骨赘构成。雌激素能够改进骨关节炎相关的关节软骨、软骨下骨和滑膜的病理改动，发挥防治骨关节炎的效果；但雌激素替代疗法医治骨关节炎没有得到认可。中医药却因其自身的雌激素样效果或调度机体雌激素水平的效果，在临床使用于骨关节炎中获得杰出效果。对近年雌激素与骨关节炎的相关研讨加以总述，期望能为中医药经过雌激素途径改进骨关节炎的研讨供给根据。
【关键词】 骨关节炎；雌激素；雌二醇；中医；总述
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是以可動关节的关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的缓慢关节疾病，以关节痛苦、变形和活动受限为首要症状，又有退行性OA等称号。本病好发于负严重、活动多的关节，尤以膝关节为多见。50岁以上中老年人群发病率高，其间女人发病率显着高于男性。雌激素是一类重要的女人荷尔蒙激素，包含雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3），能够促进女人性器官老练及第二性征呈现，保持女人正常性功用及生殖功用。此外，雌激素在骨骼发育、免疫体系及心血管体系发育中发挥重要效果。鉴于女人的高发病率以及女人50岁左右绝经后体内性激素发作显着改变，很简单使人们意识到雌激素与OA联系密切；又因OA的病理改动首要为软骨退变、软骨下骨硬化和滑膜炎症，因而本文首要从这三个方面总结近年雌激素与OA的相关研讨，并提出中医药经过雌激素途径改进OA的研讨思路。
1 雌激素对关节软骨的影响
包毅敏等[1]观察到去势雌兔关节液透明质酸水平下降，血浆透明质酸水平上升，两者比值下降；给予E2后可反转这一现象，关节液和血浆透明质酸比值与雌激素水平下降有关。赵传喜等[2]发现去势大鼠血清E2水平下降显着，CTX-Ⅱ水平显着升高，关节软骨退变显着。熊炎[3]研讨雌激素前体脱氢表雄酮（DHEA）对OA的维护效果机制，它能按捺白细胞介素-1β（IL-1β）介导基质金属蛋白酶-13（MMP-13）基因表达，并进步安排基质金属蛋白酶按捺剂-1（TIMP-1）和Ⅱ型胶原基因的表达；该效果是经过在体内转化为下流激素而发挥的。顶峰等[4]研讨发现给予E2、雌激素受体调度剂和雌激素样效果的药物后，去势大鼠尿CTX-Ⅱ水平下降，阐明Ⅱ型胶原代谢减缓，E2能够缓解大鼠关节软骨的退变。蛋白激酶B（PKB/Akt）是在体内广泛表达的、具有抗凋亡活性的一种酶[5]。陈忠益[5]研讨去势大鼠关节软骨中Akt的表达情况，发现切除卵巢后，雌激素缺少会下降Akt的表达，导致软骨细胞凋亡添加，关节软骨发作退变。王健等[6]以为，雌激素能够经过相关神经-内分泌轴促进糖皮质激素发作，直接按捺MMPs的发作，然后发挥维护关节软骨的效果。Yang等[7]研讨性激素对去势大鼠骨及软骨的影响，成果发现联合E1和黄体酮激素医治能显着削减软骨退化。因而，雌激素能够按捺软骨细胞损坏、凋亡，发挥维护关节软骨的效果，然后按捺OA的发作。
2 雌激素对软骨下骨的影响
软骨下骨的首要功用为吸收应力、缓冲震动，软骨下骨的改动是OA进程中所必需的病理改变。有研讨证明，骨重塑反常而导致的软骨下骨密度增高和硬化，损害了其生理功用，使关节软骨失掉维护，引起继发性关节软骨退变，然后导致OA；而且这一进程与雌激素水平下降有关[8]。因为软骨下骨和软骨之间有着显着的相互联系，对骨代谢施加干涉办法可能对软骨代谢有直接或直接的影
响[9]。Wnt/catenin途径（经典Wnt途径）、骨形态发作蛋白途径参加调控骨构成进程已被证明，雌激素可经过按捺Wnt信号通路，激活Smads信号发挥调控成骨细胞分解和基因转录而促进成骨[10]。骨维护素/核转录因子-κB受体活化因子配体/核转录因子-κB受体活化因子体系（OPG/RANKL/RANK体系）亦是参加骨构成的一条重要信号传导通路。Devine等[11]研讨发现，雌激素可经过雌激素受体按捺RANKL和破骨细胞构成。当雌激素缺少时，破骨细胞前细胞数量和破骨细胞数量增
加；当弥补雌激素后OPG-RANKL结合表达显着上升，按捺破骨细胞老练[12]，减轻破骨性骨质吸收，然后发挥防治OA的效果。因而，雌激素可经过介导多个信号通路发挥按捺破骨细胞，促进成骨细胞，诱导软骨下骨生成的效果，然后按捺OA的发作。
3 雌激素对关节滑膜的影响
滑膜炎症一般以为在OA中是存在的，其发作以紧邻关节软骨的部分最显着。在雌激素对类风湿关节炎效果的研讨中，研讨者们认识到雌激素对滑膜炎的效果。研讨证明，雌激素受体存在于关节滑膜安排中[13]，因而揣度雌激素可经过调控滑膜细胞生理功用、影响细胞因子开释而发挥按捺滑膜炎症的效果。进一步研讨发现，雌激素，尤其是E2，可按捺IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性因子开释，然后发挥抗炎效果[14-15]。
动物试验研讨中发现，雌激素对类风湿关节炎表现出显着的效果，而且研讨显现雌激素替代疗法，尤其是E2对绝经期妇女类风湿关节炎的滑膜炎症有活跃的效果[16]。此外，细胞研讨发现，E2经过调控滑膜细胞生理功用显着按捺雌激素受体α介导的MMP-13的表达，然后按捺软骨细胞变性[17]。宋亦军等[18]在动物试验中亦观察到，去势兔OA滑膜中MMP-1、MMP-3和IL-1β mRNA的表达添加，以及MMPs/TIMPs比值增大，运用低剂量E2干涉后能够有用反转这一情况。因而，在OA开展的后期阶段，雌激素和雌激素相关的化合物可能会按捺滑膜炎症和炎症递质导致的软骨丢失，到达医治OA的意图[6]。
4 雌激素防治OA的研讨
宋亦军等[19]在临床上运用E2弥补疗法医治OA，患者的症状有必定改进。张安康等[20]在进行一项临床研讨后以为，OA的发作除了与年纪和应力要素有关外，还与雌激素联系密切，而且女人OA的发作首要是因为雌激素水平下降。徐雯
等[21]检测OA患者血清E2、睾酮（T）、促卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平，剖析以为这些激素水平的失衡是OA发作的病理根底。高万里等[22]则研讨了E2及其相关代谢产品，以为绝经后E2缺少与总2-羟基雌酮水平的升高与OA的发作密切相关。研讨显现，雌激素受体（ER）在关节软骨、软骨下骨和滑膜中均有表达，雌激素即可经过这些受体参加OA的病理改动[23]；ER-α基因的ⅩbaⅠ位点存在多态性，与OA发作有关[24]。
很多研讨显现，雌激素能够影响关节软骨和软骨下骨等的病理进程，表现出与OA的严密联系[25-26]。
5 中医药介导雌激素医治OA
OA属中医学“骨痹”领域，病机以肝肾缺乏、筋骨痿弱为本，风、寒、湿、痰、瘀为标[27]。肝藏血，血养筋；诸筋者，宗束骨而利关节；肾藏精，生髓养骨。中年今后，肝肾亏虚，精血缺乏，筋骨失养，而发此病；风、寒、湿、痰、瘀，或从外来，或由内生，阻滞经络，气血运转不畅，亦致筋骨失养，发为OA[28]。OA的中医医治多以补肝肾为主，其间有些药被现代药理证明具有雌激素样效果，而且经过合理药物配伍的丹方具有调度体内雌激素水平的效果，因而运用中医药医治OA效果切当，较之现代医学有其一起的优势。研讨显现，补肾活血中药组方能够进步OA大鼠血清雌激素水平，改进关节软骨代谢进而按捺软骨退变[29]；相同研讨发现，补肾健骨中药能够进步大鼠血清E2水平，而到达缓解痛苦、按捺炎症的意图[30]；也有学者研讨龟鹿二仙胶加减对模型大鼠的影响，发现该方能够进步大鼠血清E2浓度，进而促进关机软骨中Ⅱ型胶原的表达[31]；还有学者研讨中药强骨胶囊对OA患者的效果，发现强骨胶囊有与雌激素类似的效果，能改进患者肢體的活动功用[32]。
6 评论与展望
人类的雌激素中以E2活性最强，E1的活性仅为E2的10%，E3是E2在肝内降解的首要产品，其活性最低。雌激素的组成由卵泡的内膜细胞和颗粒细胞一起参加，其首要进程为内膜细胞发作雄烯二酮和T，继由颗粒细胞将雄烯二酮转化为E1和将T转变为E2。雌激素的生理效果首要有促进女人生殖器官发育，促进女人第二性征和性欲的发作，对蛋白质、脂肪、骨和水盐代谢的影响。很多流行病学查询显现，女人绝经后患OA的数量添加，而且经过弥补雌孕激素，可削减同龄、同性别人群OA发作率，这也就提示了雌激素与OA有密切联系[33]；但其切当机制仍没有彻底阐明。现代研讨证明，与OA发病密切相关的关节软骨、软骨下骨和滑膜的病理改动都与雌激素水平的下降有关，而且雌激素能够经过改进OA相关病理改变而发挥防治OA的效果。因而，进行雌激素对OA的发作、开展和医治等影响效果的研讨仍是十分必要的。虽然在试验中雌激素显现出对OA的医治效果，而且有研讨者进行了雌激素替代疗法的研讨；可是现在OA医治中并没有提出使用雌激素进行医治的计划，阐明对雌激素替代疗法医治OA的观点没有一致。因而，笔者以为在现在雌激素替代疗法用于OA没有得到公认的条件下，使用中医药自身的雌激素样效果或调度机体雌激素水平的效果医治OA是可取的，因而相关研讨也是十分必要的。关于未来的首要研讨方向，笔者以为有以下几个方面：①深入研讨中医药调度机体雌激素水平的效果与机制；②研讨在中医药效果下，雌激素影响OA的效果与机制；③研讨既往成方成药或新创方药经过雌激素途径防治OA的机制；④开辟研讨中医药、雌激素和OA相关性研讨的新领域。
7 参考文献
[1] 包毅敏，包芸，赵建民，等.弥补雌激素对去势雌兔关节液与血清中透明质酸含量的影响[J].我国临床恢复，2006，10（48）：104-106.
[2] 赵传喜，吴淮，耿永智，等.雌激素对绝经后骨性关节炎大鼠软骨代谢的影响[J].我国民族民间医药，2012，21（20）：34-36.
[3] 熊炎.脱氢表雄酮在兔骨关节炎环境下的代谢及其对骨关节炎的维护效果机制研讨[D].杭州：浙江大学，2012.
[4] 顶峰，杜宁.药物干涉对去卵巢大鼠关节软骨代谢的影响[J].我国骨伤，2008，21（3）：196-199.
[5] 陈忠益.去势大鼠骨关节炎软骨安排中蛋白激酶B改变的试验研讨[D].福州：福建医科大学，2010.
[6] 王健，陶海荣.雌激素及相关化合物干涉骨关节炎效果机制：关节维护与骨软骨细胞的修正[J].我国安排工程研讨，2014，18（33）：5372-5376.
[7] Yang JH，Kim JH，Lim DS，et al.Effect of combined sex hormone replacement on bone/cartilage turnover in a murine model of osteoarthritis[J].Clin Orthop Surg，2012，4（3）：234-241.
[8] 梁祖建，李钊，张还添，等.绝经后骨关节炎内源性雌激素水平对软骨下骨影响的试验研讨[J].广东医学，2009，30（4）：510-512.
[9] Wang P，Liu C，Yang XT，et al.Effect of extracorporeal shock wave therapy on cartilage and subchondral bone remodeling in rabbits with ACLT-induced osteoarthritis[J].
Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2014，45（1）：
120-125.
[10] Hopwood B，Tsykin A，Findlay DM，et al.Microarray gene expression profiling of osteoarthritic bone suggests altered bone remodeling，WNT and transforming growth factor-beta/bone morphogenic protein signalling[J].Arthritis Res Ther，2007，9（5）：100-120.
[11] Devine DJ，Rostas JW，Metge BJ，et al.Loss of N-Myc interactor promotes epithelial-mesenchymal transition by activation of TGF-β/SMAD signaling[J].Oncogene，2014，33（20）：2620-2628.
[12] Wang YD，Tao MF，Wang L，et al.Selective regulation of osteoblastic OPG and RANKL by dehydroepiandrosterone through activation of the estrogen receptor β-mediated MAPK signaling pathway[J].Horm Metab Res，2012，44（7）：494-500.
[13] Dietrich W，Haitel A，Holzer G，et al.Estrogen receptor-beta is the predominant estrogen receptor subtype in normal human synovia[J].J Soc Gynecol Investig，2006，13（7）：512-517.
[14] Chiu KM，Arnaud CD，Ju J，et al.Correlation of estradiol，parathyroid hormone，interleukin-6，and soluble interleukin-6 receptor during the normal menstrual cycle[J].Bone，2000，26（1）：79-85.
[15] Ganesan K，Tiwari M，Balachandran C，et al.Estrogen and testosterone attenuate extracellular matrix loss in collagen-induced arthritis in rats[J].Calcif Tissue Int，2008，83（5）：354-364.
[16] Michael H，H?rk?nen PL，Kangas L，et al.Differential effects of selective oestrogen receptor modulators（SERMs）tamoxifen，ospemifene and raloxifene on human osteoclastsin vitro[J].Br J Pharmacol，2007，151（3）：384-395.
[17] Lu T，Achari Y，Sciore P，et al.Estrogen receptor alpha regulates matrix metalloproteinase-13 promoter activity primarily through the AP-1 transcriptional regulatory site[J].Biochim Biophys Acta，2006，1762（8）：719-731.
[18] 宋亦軍，吴志宏，林守清，等.雌、孕激素对兔膝关节滑膜中金属蛋白酶及其安排按捺物和白细胞介素-1β mRNA表达的影响[J].中华医学杂志，2003，83（6）：498-503.
[19] 宋亦军，林守清，吴志宏，等.雌、孕激素弥补疗法对绝经后妇女膝骨关节炎症状的效果[J].我国医学科学院学报，2004，26（5）：571-575.
[20] 张安康，吴兴，马慎谨.退行性骨关节炎患者血清雌二醇测定及其含义[J].我国运动医学杂志，2001，20（1）：37-38.
[21] 徐雯，陶娟，吴斌龙.绝经后妇女骨关节炎、骨质疏松的性激素与细胞因子的改变[J].航空航天医药杂志，2009，20（12）：18-20.
[22] 高万里，吴立生，訾金花，等.女人膝骨性关节炎与雌二醇及其代谢产品的联系[J].中华试验外科杂志，2014，31（3）：662-665.
[23] 卞子辰.雌激素及其受体与骨性关节炎相关性研讨开展[J].医学总述，2014，20（7）：1172-1174.
[24] 刘源，李燕，孙月池，等.雌激素受体α基因ⅩbaⅠ位点多态性与骨关节炎易理性相关性的Meta剖析[J].中华临床医生杂志（电子版），2013，7（3）：1161-1165.
[25] 黄家谷，夏春.雌激素与骨关节炎[J].我国老年学杂志，2010，30（24）：3844-3846.
[26] 卢双晶，刘又文，王会超.雌激素与女人骨关节炎的相关性[J].风湿病与关节炎，2014，3（4）：74-76.
[27] 路志正，焦树德.有用中医风湿病学[M].北京：公民卫生出版社，1996：608-619.
[28] 李芃，张俐.张俐教授医治中老年女人膝骨关节炎经历[J].风湿病与关节炎，2014，3（3）：40-42，51.
[29] 赵传喜，吴淮，曹金梅，等.补肾活血中药干涉对去卵巢膝骨关节炎大鼠E2及CTX-Ⅱ的影响[J].风湿病与关节炎，2012，1（3）：43-45.
[30] 赵京涛，方斌，杨俊兴，等.补肾健骨中药对骨关节炎肾虚模型大鼠的PGE2及E2的影响[J].临床和试验医学杂志，2006，5（7）：912-913.
[31] 杜江，黄远鹏，李奕修，等.龟鹿二仙胶及其拆方对去势骨关节炎大鼠血清雌二醇浓度及膝关节软骨细胞Ⅱ型胶原表达的影响[J].中医正骨，2013，25（3）：11-20.
[32] 阮祥燕，刘玉兰，彭舟丽，等.强骨胶囊对绝经后膝骨性关节炎妇女膝关节有用活动度的影响[J].我国临床恢复，2005，9（19）：170-171.
[33] 郭欣宇，马英，曾艳，等.绝经期骨性关节炎患者血浆性激素和细胞因子水平及其与膝关节功用的相关性[J].我国全科医学，2008，11（10）：852-854.
收稿日期：2016-10-11；修回日期：2016-11-28
