何宏军++寇静鑫++王玲++许如此++房国成
【摘 要】意图：调查云克联合甲氨蝶呤、来氟米特/羟氯喹医治类风湿关节炎的效果。办法：将127例类风湿关节炎患者分为医治组65例和对照组62例。医治组选用静脉滴注云克联合口服甲氨蝶呤+来氟米特/羟氯喹医治；对照组选用单纯口服甲氨蝶呤+来氟米特/羟氯喹医治。调查2组医治前及医治后24周、52周时的关节症状、实验室目标及52周时骨密度、放射学改变，并点评其效果。成果：医治后24周，医治组到达ACR50为41例（63.08%），ACR70为27例（41.53%）；对照组到达ACR50为27例（43.55%），ACR70为19例（30.65%）。2组比较，差异有统计学含义（P < 0.05）。医治后52周，医治组到达ACR50为38例（58.46%），ACR70为31例（47.69%）；对照组到达ACR50为21例（33.87%），ACR70为9例（14.52%）。2组比较，差异均有统计学含义（P < 0.05）。医治后52周，医治组放射学评分较医治前显着改进（P < 0.05），对照组与医治前比较，差异无统计学含义（P > 0.05）。医治组骨密度较医治前显着提高（P < 0.05），而对照组骨密度医治前后比较，差异无统计学含义（P > 0.05）。2组不良反响比较，差异无统计学含义（P > 0.05）。定论：联合云克医治类风湿关节炎中远期病况活动操控效果杰出，对阻滞病况发展有用。
【关键词】 关节炎，类风湿；云克；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹
On the Mid-and-long-term Efficacy of 99Tc-MDP Combination Therapy in the Treatment of Rheumatoid Arthritis
HE Hong-jun，KOU Jing-xin，WANG Ling，XU Yun-yun，FANG Guo-cheng
【ABSTRACT】Objective：To observe the curative effect of 99Tc-MDP combined with methotrexate，leflunomide，
and hydroxychloroquine in the treatment of rheumatoid arthritis.Methods：One hundred and twenty-seven cases of rheumatoid arthritis were divided into a treatment group（65 cases） and a control group（62 cases）.The treatment group was treated with intravenous drip of 99Tc-MDP combining oral administration of methotrexate and leflunomide or hydroxychloroquine；while the control group was orally given methotrexate and leflunomide or hydroxychloroquine，observing their joint symptoms and laboratory indicators respectively before treatment and 24 weeks and 52 weeks after treatment，and also observing the bone density and radiological changes 52 weeks after treatment，and evaluating its efficacy.Results：Twenty four weeks after treatment，41 cases（63.08%）in the treatment group reached ACR50 and 27 cases（41.53%） reached ACR70；while 27 cases（43.55%） in the control group reached ACR50 and 19 cases（30.65%） reached ACR70.The difference was statistically significant between the 2 groups（P < 0.05）.Fifty two weeks after treatment，38 cases（58.46%）in the treatment group reached ACR50 and 31（47.69%）reached ACR70，while 21 cases（33.87%）of the control group reached ACR50 and 9 cases（14.52%）reached ACR70.The difference was statistically significant between the 2 groups （P < 0.05）.
Fifty two weeks after treatment，radiology score of the treatment group was significantly improved compared
with that before treatment（P < 0.05）and
the difference was not statistically significant
（P > 0.05）.The bone density of the treatment group significantly improved compared with that before treatment（P < 0.05），while the difference of bone density of the control group before and after treatment had no statistically significant difference（P > 0.05）.The differences of adverse reactions between the 2 groups had no statistically significant difference（P > 0.05）.Conclusion：99Tc-MDP combination therapy has a good effect to control the mid-and-long-term disease activity of rheumatoid arthritis and effectively blocks the progress of the disease.
【Keywords】 arthritis，rheumatoid；99Tc-MDP；methotrexate；leflunomide；hydroxychloroquine
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以累及周围关节为主的体系性本身性免疫性疾病，病变呈继续、重复发作，跟着病程的发展，致残率高。长时刻以来，RA首要是选用改进病况抗风湿药（DMARDs）医治。虽然各种效果于不同靶点的生物制剂在RA医治中取得了重大突破，但鉴于其副效果及价格贵重，约束了临床广泛运用。近年来，云克[锝（99Tc）与亚甲基二膦酸盐（MDP）的螯合物]作为一种新的DMARDs，在临床运用于RA的医治效果逐渐得到认可[1]。鉴于相关报导首要重视急性期炎性目标的改进和疾病活动度的下降，其远期效果及对骨和关节维护效果的相关报导较少。笔者选用云克静脉滴注联合口服DMARDs医治RA患者65例，与单纯选用口服药物医治进行比较，现总结报告如下。
1 临床材料
1.1 一般材料 选取2012年5月至2014年12月在本院就诊的住院RA患者127例，按有无社会医疗保险分为医治组65例和对照组62例。医治组男9例，女56例；年纪19～74岁，均匀（56.42±1.34）岁；
病程0.50～18年，均匀（7.84±3.23）年；疾病活动性（DAS28）评分均匀（6.75±1.21）分。对照组男10例，女52例；年纪21～73岁，均匀（57.56±2.32）岁；病程0.25～21年，均匀（7.54±4.61）年；DAS28评分均匀（6.68±1.20）分。2组患者在性别、年纪、病程及疾病活动度等方面比较，差异无统计学含义（P > 0.05），具有可比性。
1.2 确诊规范 依照2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）修订的RA确诊规范[2]。
1.3 归入规范 （1）契合上述确诊规范；（2）年纪
16～80岁；（3）满意病况活动目标：①静息状况有痛苦；②晨僵 ≥ 1 h；③关节肿胀数 ≥ 3个；④压痛关节数 ≥ 5个；⑤红细胞沉降率 ≥ 28 mm·h-1。
1.4 扫除规范 ①妊娠及哺乳期妇女；②有严峻心、肝、肾功用不全者；③长时刻使用糖皮质激素者；④过敏体质者。
2 方 法
2.1 医治办法 一切患者给予口服甲氨蝶呤（MTX，上海信宜药厂有限公司，国药准字H31020644），10～12.5 mg，每周1次；来氟米特（LEF，姑苏欣凯医药发展有限公司，国药准字H20000550），10～20 mg·d-1，或羟氯喹（HCQ，艾伯维公司，国药准字H20140128），0.2～
0.4 g·d-1。医治组一起加用云克（成都云克药业有限责任公司，国药准字H20000218），将A剂（水剂）和B剂（粉剂）各3支参加质量分数为0.9%的氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，每日1次。接连用药10 d为1个阶段，停药20 d再开端下一个阶段，共用3个阶段。2组患者关节痛苦显着者，给予塞来昔布或双氯芬酸钠缓释片口服。
2.2 调查目标 调查2组医治前及医治后24周、52周的红细胞沉降率（ESR）、C-反响蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）水平，核算DAS28评分，用药前及用药后52周骨密度、放射学评分。
骨密度：选用美国DMS公司出产的Challenger
双能X线骨密度仪，丈量部位为腰椎2～4椎体、左股骨上端骨密度。
放射学评分：RA患者在医治前及医治后52周
拍照双手及双腕数字化X线片。由一名有经历的放射科医生选用Sharp评分规范[3]对手及腕的18个区域进行关节空隙狭隘评分，17个区域进行骨腐蚀评分，盲法核算关节腐蚀、关节腔狭隘和Sharp总评分（TSS）。
2.3 效果鉴定规范 参照2002年ACR制定的RA医治攻略：50%（ACR50规范）临床改进的点评，即肿胀及触痛关节计数改进达50%，且下列5个参数中有3个改进达50%，包含：①患者的全体点评；②医生的全体点评；③患者对痛苦程度点评；④功用损失的程度；⑤急性期反响物的水平。相同规范扩展用于ACR70。
2.4 统计学办法 选用SPSS 17.0软件进行统计剖析。计量材料以标明，选用t查验；计数材料选用χ2查验。以P < 0.05为差异有统计学含义。
2.5 安全性点评 调查患者用药时有无不良反响事情发作，用药前后查看血常规、肝功用等。
3 结 果
3.1 2组临床效果比较 医治后24周及52周2组
ACR70、ACR50比较，差异均有统计学含义
（P < 0.05或P < 0.01）。见表1。
表1 2组临床效果比较 例（%）
组别 例数 时刻 ACR50 ACR70
医治组 65 医治后24周 41（63.08）1） 27（41.53）1）
医治后52周 38（58.46）1） 31（47.69）2）
对照组 62 医治后24周 27（43.55） 19（30.65）
医治后52周 21（33.87） 9（14.52）
注 与对照组同期比较，1）P < 0.05，2）P < 0.01
3.2 2组医治前后ESR、CRP、RF、DAS28评分比较 医治后24周及52周，2组ESR、CRP、RF、DAS28评分较医治前均有改进（P < 0.05），其间医治组ESR、DAS28评分下降较对照组显着，差异有统计学含义（P < 0.05）。见表2。
3.3 2组医治前后放射学评分及骨密度值比较
医治后52周，医治组骨腐蚀评分及TSS均有改进，与医治前比较，差异有统计学含义（P < 0.05），而狭隘评分差异无统计学含义（P > 0.05）。对照组放射学评分差异无统计学含义（P > 0.05）。医治组骨密度医治后显着提高，差异有统计学含义
（P < 0.05）；而对照组骨密度医治前后比较，差异无统计学含义（P > 0.05）。见表3。
3.4 不良反响比较 医治过程中，与云克相关的不良反响首要有一过性皮疹2例和静脉炎1例，没有患者因药物不良反响中止医治，2组患者均未见严峻不良反响。
4 讨 论
炎症和骨损坏为RA的两大首要病理体现。在RA杂乱的发病机制中，存在多种炎症通路，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原等均发挥了重要效果[4]。
近年来，虽然生物制剂具有起效快、靶向效果、效果清晰等许多长处，但仍存在有或许发生抗体、感染、诱导本身免疫反响、肿瘤、医治费用贵重等问题，使运用受限[5]。2013年EULAR医治攻略不引荐生物制剂作为一线DMARDs医治[6]。
云克由锝和亚甲基二膦酸盐组成，其有用成分为稳态锝元素（99Tc）和MDP。99Tc在人体中的首要效果是经过贱价锝得失电子而不断铲除人体内的自由基，维护超氧化物歧化酶的生机，并可按捺IL-1的发生及免疫复合物的构成，显着下降血清中IL-1、TNF-α的水平，发挥消炎镇痛效果。本研讨成果标明，云克联合DMARDs医治活动性RA的效果较好，在改进晨僵时刻、关节压痛数、关节肿胀数的临床症状方面及ESR、CRP等实验室目标方面均优于单用相应的DMARDs，差异有统计学含义（P < 0.05）。因为MDP聚蓄在骨的生成区和骨关节部位，体内半衰期达1～10年，可长时刻发挥效果。本研讨成果显现，在停药24、52周后，2组
ACR50、ACR70差异均有统计学含义（P < 0.05），标明云克的医治效果在停药后一段时刻或许继续存在，证明了云克联合医治对患者各项目标的改进效果时刻耐久，远期效果更好。
RA可引起关节部分的骨腐蚀和全身性骨丢掉，现在普遍认为破骨细胞（OC）在其间起重要效果[7]。有清晰依据标明，RA滑膜炎症发生的多种炎性细胞因子可促进核转录因子-κB受体活化因子配基的表达或按捺骨维护素的表达，然后导致OC的老练活化，发生骨吸收效应[8-9]。MDP可经过螯合金属离子下降基质金属蛋白酶的活性，并对骨生成区和具有炎症的骨关节部位具有显着的靶向性，能显着按捺OC的活性，按捺骨吸收，促进成骨细胞割裂增殖和新骨构成，因此能修正因长时刻病况发展形成损坏的骨安排，康复关节功用[10]。本研讨成果显现，医治组用药后52周骨密度、X线评分改进与医治前及对照组医治后比较，差异均有统计学含义（P < 0.05）。
在安全性方面，本研讨中2组患者均未见严峻不良反响。与云克相关的不良反响首要有一过性皮疹和静脉炎，没有患者因药物不良反响中止医治，标明云克联合传统DMARDs医治RA耐受性
杰出。
综上所述，云克联合传统DMARDs医治RA安全、有用，云克可经过多种途径兼有非甾体抗炎药的消炎镇痛及DMARDs免疫按捺效果，在缓解症状等方面优于独自口服药的计划，且效果耐久，在添加骨密度、修正骨损坏、改进关节X线体现，阻挠病况发展方面更优于其他DMARDs。
5 参考文献
[1] 咸伟，谭静，孙坤，等.云克联合甲氨蝶呤、来氟米特医治类风湿关节炎的效果剖析[J].我国有用医药，2012，7（29）：154-155.
[2] 吕芳，李兴福.2010年美国风湿病学会联合欧洲抗风湿联盟的类风湿关节炎分类规范解读[J].确诊学理论与实践，2010，9（4）：307-310.
[3] Forslind K，K?lvesten J，Hafstr?m I，et al.Does digital X-ray radiogrammetry have a role in identifying patients at increased risk for joint destruction in early rheumatoid arthritis？[J].Arthritis Res Ther，2012，14（5）：R219.
[4] Yilmaz S，Simsek I.Early intervention in the treatment of rheumatoid arthritis：focus on tocilizumab[J].Ther Clin Risk Manag，2013，9（9）：403-408.
[5] 赵征，朱剑，张江林，等.比较三种新式生物制剂医治中重度活动性类风湿关节炎的效果与安全性[J].我国药物使用与监测，2014，11（3）：134-137，190.
[6] Smolen JS，LandewéR，Breedveld FC，et al.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs：2013 update[J].Ann Rheum Dis，2014，73（3）：492-509.
[7] 朱琦，姜婷，周嘉陵，等.不同医治计划对类风湿关节炎患者关节放射学评分骨密度及血清骨代谢标志物影响的研讨[J].我国药物与临床，2012，12（10）：1264-1269.
[8] Kearns AE，Khosla S，Kostenuik PJ.Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease[J].Endocr Rev，2008，29（2）：155-192.
[9] 陆竞秋，王玉，徐胜前.OPG/RANKL体系在类风湿关节炎中的改变及其对骨质疏松的影响[J].我国骨质疏松杂志，2009，15（9）：652-656.
[10] 司霞，王莉，马卓，等.99锝-亚甲基二膦酸盐联合慢效果抗风湿药医治类风湿关节炎的Meta剖析[J].我国药物使用与监测，2014，11（5）：267-271，282.
收稿日期：2016-06-06；修回日期：2016-08-08
