张剑勇 肖敏 张薇 李丹
【摘 要】 痛风患病率逐年上升并呈年轻化趋势，引起医学各界研讨团队重视。痛风遭到遗传和环境要素的一起影响，而免疫调理体系在痛风发病机制中发挥着重要的效果。文章首要总述免疫体系相关基因与痛风的研讨现状：尿酸钠结晶被Toll样受体（TLRs）辨认激活核转录因子通路介导炎症反响，但TLR2几个多态性位点与痛风相关不大，TLR4的多态性位点与关节炎症的相关受多方面要素影响；白细胞介素宗族在痛风免疫调理中起重要的效果；其他免疫相关基因如NLRP3、BCAS3、KCNQ1炎性体与痛风危险要素的相关，经过对痛风的免疫遗传学机制研讨以促进人们对痛风发病机理的了解。
【要害词】 痛风；免疫遗传学；发病机制；基因；总述
痛风（gout）是嘌呤代谢反常或高尿血酸堆积所引起的一组常见的综合征，也是最为常见的一种炎症性关节疾病。其临床特征为关节炎、泌尿结石、尿酸盐肾病以及痛风石等，严峻者可呈现残疾和肾功能不全，剧烈的刺痛感给患者的身心带来沉重的担负[1]。近几年，跟着痛风患病率的居高不下和患者的日渐年轻化，各国研讨学者加速探求痛风的发病机制及有用的医治计划，并获得了显着的效果。越来越多的依据标明，痛风的发作及病况的开展程度遭到环境要素和遗传要素的一起
效果。
痛风的遗传形式反常杂乱，由一系列主效和微效基因相互效果进而调控疾病的发作和病况的开展，但详细机制尚不清晰[2]。跟着基因分子生物学与免疫学的开展，机体内炎症、免疫反响（尤其是天然免疫）与痛风有着严密的相关，炎性细胞因子、抗原、免疫球蛋白和各类受体等已成为痛风发病机制的要害因子[3-4]。本文就痛风最新的免疫遗传学研讨进展进行总述，以促进人们对痛风发病机理的了解。
1 Toll样受体（TLRs）宗族
TLRs是参加非特异性免疫的一类非常重要的蛋白质分子宗族，也是机体非特异性免疫与特异性免疫相互连接的桥梁。当外界细菌或病毒等微生物打破机体的物理屏障进入体内时，TLRs可以辨认它们并经过调控多种通路激起机体免疫应对，在炎症因子发作、信号传递及固有免疫进程中发挥重要效果[5]。跟着研讨的深化，有人发现尿酸钠可作为一种“危险信号”直接或直接被TLRs辨认，终究激活核转录因子-кB（NF-кB），介导痛风性炎症反响[6]。
Liu-Bryan等[7]经过TLR2、TLR4和MyD88基因敲除的痛风小鼠实验观察到，尿酸钠结晶可效果于软骨细胞，经过TLR-2-MyD88信号转导途径，激活NF-κB，促进一氧化氮（NO）的发作，而NO则经过促进软骨细胞的溶解和钙化发作痛风性关节炎症反响。有研讨标明，TLR2基因多态性位点Aln753Gln与过敏性疾病患者体内免疫球蛋白E的添加显着相关，除此之外，此位点还可能是白癜风、感染性心内膜炎和皮肤过敏的易感要素[4]。尽管TLR2Aln753Gln可能在多个免疫反响进程中起着重要效果，可是，多个研讨却标明其与痛风的发作并没有显着的相关性，也没有发现TLR2其他几个多态性位点如Arg677Trp、rs574 370 8以及rs469 648 0与痛风有相关[4，8-9]。
Qing等[10]经过病例对照探求TLR4rs214 935 6
与痛风的相关性，效果标明，该位点TT基因型是痛风的易感要素。荷兰学者Radstake等[11-12]的研讨显现，TLR4基因多态性位点Asp299Gly可下降荷兰人群风湿性关节炎的易理性，可是，我国学者却标明TLR4基因Asp299Gly，Thr399Ile与汉族人群的原发性痛风性关节炎没有显着的联络。
地域、饮食习惯和物种的差异性可能是研讨定论不一致的首要原因，切当的定论有待进一步验证，TLRs宗族其他成员与痛风的联络也有待进一步去探求。
2 白细胞介素（IL）
IL是由多种细胞发作并效果于多种细胞的一类炎性细胞因子，在信息传递、免疫调理和炎症反响中起着重要效果，现在至少发现了38种IL。
IL-1是一类首要由单核巨噬细胞发作的促炎性细胞因子，参加细胞增殖、分解和凋亡等多种生物学进程[13]。多项研讨效果证明，IL-1作为痛风的一个重要炎性介质，介导炎症反响的发作，对急性和缓慢痛风性关节炎起着重要效果[14]。IL-1β在急性痛风性关节炎患者的血清及关节液内的含量显着比正常人高，并与血清尿酸、关节液尿酸水平相关[15]。一篇荟萃剖析文章显现，IL-1多态性位点rs114 362 3等位基因G可能是类风湿关节炎的维护要素。此外，我国沿海地区汉族男性人群IL-1β基因发动子区多态性-31C/T与-511C/T与痛风的易理性没有显着相关[16-17]。Lo等[18]在我国台湾人群中经过病例对照研讨IL-1Ra多态性与痛风的相关，发现2组之间在基因型和等位基因频率并没有显着性差异，由此估测IL-1Ra基因多态性位点并不能作为台湾人群痛风易理性的遗传符号。此外，我国沿海地区汉族男性人群IL-1β基因发动子区多态性-31C/T与-511C/T与痛风的易理性没有显着相关[16-17]。更多有价值的位点有待发掘。
IL-6首要由单核巨噬细胞、Th2细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞发作，可以激活B细胞和T细胞进行活化、增殖，参加多种疾病的免疫调控和炎症反响，临床上有人将IL-6作为判别痛风和强直性脊柱炎等疾病的活动性和严峻程度的目标[13]。有研讨发现，-174G/C GG基因型的参加者IL-6含量比CC基因型高，而-572C/G CG基因型的参加者IL-6含量比GG基因型低，这2个位点可能与痛风的易理性相关[19]。Tsai等[19]经过相关剖析对IL-6水平及IL-6基因发动子区4个多态性位点-597G/A、-572C/G、-373A（m）T（n）和-174G/C进行研讨，证明了痛风组体内IL-6的含量比健康对照组要高，可是并没有发现这4个位点与痛风的显着相关性。
IL宗族其他多个成员在痛风免疫调理中相同起着至关重要的效果。如IL-8和IL-12都可激活淋巴细胞，参加多种免疫反响途径，Liu等[20]对我国男性人群进行相关剖析，探求IL-8 -251T/A，
IL-12B 1188A/C多态性与痛风是否存在相关，效果显现，IL-8-251位T等位基因是痛风的易感要素，而IL-12B A等位基因则是痛风的易感要素。
3 其他免疫相关基因
NLRP3炎性体是一类形式辨认受体，是天然免疫体系对外来病原体和危险信号的一种重要感受器，并发作相应的应对。跟着研讨的深化，人们发现NLRP3炎性体与痛风的发作密切相关，尿酸盐结晶被形式受体辨认后，促进NLRP3的组成和成熟IL-1β的开释，进而诱导痛风炎症的发作[21]。经过单钠尿酸盐结晶影响NLRP3基因缺失的小鼠模型或鼠巨噬细胞，效果都标明NLRP3是尿酸盐结晶诱发炎症反响所必需的[22-23]。现有的研讨效果提示，NLRP33-UTR rs107 545 58多态性与我国汉族人群痛风性关节炎的发作相关，NLRP3 rs358 294 19多态性与人类多种疾病的易理性添加有关，其间包含类风湿关节炎、炎性肠胃疾病、过敏性皮炎和HIV等[24-25]。Meng等[26]是初次进行NLRP3基因多态性与原发性痛风关节炎相关性的研讨，他们将实验组和对照组（各480例）中NLRP3基因的17个标签SNP进行分型，统计学剖析之后发现，只要rs751 299 8差异有统计学含义（P < 0.05）。有待更深化的临床研讨和功能剖析去发现更多潜在的、与原发性痛风性关节炎危险相关的NLRP3多态性位点。
Li等[27]课题组对大样本量我国汉族人群（4275例痛风患者和6272例健康对照者）运用全基因组相关剖析（GWAS），以期在全基因组范围内寻觅与痛风相关的基因和位点，终究发现多个新的痛风性关节炎危险位点，其间与免疫相关有：BCAS3 rs116 531 76和rs990 527 4，KCNQ1 rs179 785，BCAS3可调理γ-搅扰素引发炎体反响而KCNQ1参加先天性免疫应对。
4 小 结
综上所述，机体内参加免疫调理的各类细胞因子、受体及相关的基因和位点等在痛风、关节炎发病机制中扮演着重要人物。经过各方尽力现已获得很大的效果，找到许多要害的候选基因和位点。现在尿酸钠结晶被TLRs辨认激活NF-кB通路介导炎症反响获得一致，但TLRs宗族内部成员与痛风的相关有所区别：TLR2几个多态性位点与痛风相关不大，TLR4的多态性位点与关节炎症的相关受多方面要素影响。IL宗族在痛风免疫调理中起重要的效果，IL-1、IL-6与痛风炎症反响联络密切但并不是痛风的遗传符号，IL-8和IL-12的等位基因则是痛风的易感要素；其他免疫相关基因如NLRP3、BCAS3、KCNQ1炎性体与痛风遗传要素的相关也逐步被了解。尽管痛风的免疫遗传学机制研讨不时有新进展，仍有很多未解之谜需要去破解。加强研讨参加免疫炎症反响的一系列基因和多态性位点在痛风发作中的效果，将有助于进一步从遗传分子水平说明痛风的发病机制，为痛风的防备、确诊及医治供给新的思路，特异靶点药物的开发与应用也将会获得重大进展。
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收稿日期：2016-08-09；修回日期：2016-09-06
