史丽璞 王旭 郇稳
【摘 要】意图：了解打针用重組人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体交融蛋白（以下简称益赛普）对绝经后女人类风湿关节炎（RA）患者血清性激素水平的影响，讨论性激素在绝经后女人RA中的临床含义。办法：选取绝经后女人RA患者65例作为RA组，健康体检者65例作为健康对照组。选用微粒子化学发光法测定2组血清睾酮（T）、雌二醇（E2）水平，核算E2/T比值，点评其与红细胞沉降率（ESR）、C-反响蛋白（CRP）、DAS28评分、健康点评问卷（HAQ）等目标的相关性。RA组给予皮下打针益赛普，每次25 mg，每周2次，1个阶段12周。比较医治前后E2、T水平，E2/T比值及临床目标的改变。成果：RA组血清E2水平及E2/T比值显着高于健康对照组（P < 0.05）；2组血清T水平比较，差异无统计学含义（P > 0.05）。医治前，RA患者E2水平、E2/T别离与ESR（r = 0.688，P = 0.000；r = 0.722，P = 0.000）、CRP（r = 0.499，P = 0.000；r = 0.505，P = 0.000）、DAS28（r = 0.756，P = 0.000；r = 0.413，P = 0.001）、HAQ（r = 0.603，P = 0.000；r = 0.416，P = 0.001）呈正相关性。RA组经益赛普医治后，血清E2水平、E2/T比值显着低于医治前（P < 0.05）。定论：血清性激素水平改变及男女激素比值失调或许参加了绝经后女人RA的发病，或许作为点评RA活动的目标。益赛普医治可促进绝经后女人RA患者性激素水平及男女激素比值的康复。
【关键词】 关节炎，类风湿；男女激素比值；重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体交融蛋白；疾病活动
【ABSTRACT】Objective：To investigate the effect of Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：Igg Fc Fusion Protein for Injection（Yi Sai Pu）on serum sex hormone levels in postmenopausal women with rheumatoid arthritis（RA）and to explore its clinical significance.Methods：The RA group was established by 65 cases of postmenopausal women with RA and the control group was composed of 65 healthy volunteers.The levels of estradiol（E2）and testosterone（T）in serum were measured by microparticle chemiluminescence，and the ratio of E2/T was calculated，whose correlation with ESR，CRP，DAS28 scores and HAQ indexes was evaluated.The RA group was given subcutaneous injection of 25 mg of Yi Sai Pu twice a week for 12 weeks.The changes of T and E2 levels，E2/T ratios and clinical indicators were compared before and after treatment.Results：The serum level of E2 and the ratio of E2/T in the RA group were significantly higher than those in the control group（P < 0.05），and there was no significant difference in the level of serum T in the two groups（P > 0.05）.Before treatment，E2 and E2/T were positively correlated with ESR（r = 0.688，P = 0.000；r = 0.722，P = 0.000），CRP（r = 0.499，P = 0.000；r = 0.505，P = 0.000），DAS28（r = 0.756，P = 0.000；r = 0.413，P = 0.001），HAQ（r = 0.603，P = 0.000；r = 0.416，P = 0.001）of the RA patients.After treatment with Yi Sai Pu，the E2 level and E2/T ratio in group RA were significantly lower than those before treatment（P < 0.05）.Conclusion：Changes of serum sex hormone levels and the imbalance of sex hormone ratio may be involved in the pathogenesis of RA in postmenopausal women，and may be used as an indicator of RA activity.Yi Sai Pu can promote the recovery of sex hormones and the ratio of sex hormones in postmenopausal women with RA.
【Keywords】 arthritis，rheumatoid；sex hormone ratio；Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：IgG Fc Fusion Protein for Injection；disease activity
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性多关节滑膜炎为特征的缓慢本身免疫病，为世界上导致残疾的首要疾病。RA以女人多发，其患病率约为男性的2～3倍。相较于男性患者，女人RA患者疾病发展快，疾病活动度高[1]。RA的发病机制现在尚不清晰，女人RA患者的高患病率，孕期病况缓解，产后易复发，以及围绝经期的发病顶峰等要素均提示性激素在RA的发病中发挥重要的效果[2]。
体表里实验均标明肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可影响性激素的代谢[3]。有学者研讨发现，性激素水平及份额失衡与男女RA的疾病活动具有必定的相关性[4]。TNF-α按捺剂已在RA的临床医治中广泛应用，可以显着下降RA的活动度；但其对患者性激素水平是否有影响，现在国表里文献还罕见报导。本研讨经过调查打针用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体交融蛋白（以下简称益赛普）对绝经后女人RA患者血清性激素水平的影响，旨在进一步讨论性激素在绝经后女人RA中的临床含义。
1 临床材料
1.1 一般材料 选取2009年8月至2013年3月在郑州人民医院风湿免疫科就诊的门诊及住院绝经后女人RA患者65例为RA组，一起选取65例健康体检者为健康对照组，均为绝经后女人，年纪、停经时刻、体质量指数（BMI指数）等目标与RA组相匹配，无激素类药物、调理脂代谢药物的用药史。
1.2 确诊规范 依照1987年美国风湿病学会（ACR）制定的RA分类规范。
1.3 归入规范 ①契合上述确诊规范；②病况处于活动期，契合活动期DAS28评分；③患者均已服用安稳剂量的改进病况抗风湿药（DMARDs）至少4周；④近3个月内未用过任何医治RA的生物制剂；⑤挑选时假如正在服用非甾体抗炎药（NSAIDs），则剂量至少安稳4周；假如正在服用糖皮质激素，则剂量（相当于泼尼松的剂量）有必要安稳在≤10 mg至少4周，在调查期保持剂量不变；⑥签署知情同意书。
1.4 扫除规范 ①兼并其他结缔组织病者；②有药物过敏史或过敏体质者；③有严峻心、肺、肝、肾和胃、十二指肠溃疡病变者；④安稳期患者；⑤既
往或现行结核感染者；⑥运用性激素代替物及调理脂代谢药物者；⑦运用雷公藤多苷及环磷酰胺者；⑧有内排泄疾病史者；⑨有卵巢及子宫切除史者。
2 方 法
2.1 治療办法 RA组给予益赛普（上海中信国健药业股份有限公司，出产批号20090203，20110806，标准25 mg）皮下打针，每次25 mg，每周2次，每次距离3～4 d，1个阶段共12周。
2.2 实验办法 收集RA组患者医治前后及健康对照者的晨起空腹静脉血，经离心处理后别离血清，采纳微粒子化学发光法测定血清雌二醇（E2）、睾酮（T）水平（美国贝克曼DXI800，试剂盒由美国贝克曼公司供给），选用透射比浊法测定C-反响蛋白（CRP，日立7600型全自动生化剖析仪），选用Westergren法测定ESR。选用DAS28评分点评RA组患者医治前后疾病活动度，包含关节压痛数、关节肿胀数、红细胞沉降率（ESR）、患者对整体健康状况的点评。选用健康点评问卷（HAQ）评分对医治前后患者的生计质量进行评分。
2.3 统计学办法 选用SPSS 15.0软件进行统计剖析。计量材料以表明，组间比较选用t查验，医治前后比较选用配对t查验；相关剖析选用Spearman双变量相关剖析。以P < 0.05为差异有统计学含义。
3 结 果
3.1 一般状况 RA组患者年纪均匀（59.12±11.25）岁，发病年纪均匀（50.37±8.01）岁，病程均匀（7.33±10.16）年，停经时刻均匀（8.31±8.10）年，BMI指数均匀（21.61±3.02）kg·m-2。
其间4例实验过程中脱失（2例未随访，2例医治期间因经济原因停用益赛普）。健康对照组年纪均匀（58.42±9.33）岁，停经时刻均匀（9.41±7.20）年，BMI指数均匀（22.92±3.41） kg·m-2。2组在年纪、停经时刻、BMI指数等方面比较，差异无统计学含义（P > 0.05），具有可比性。
3.2 2组血清E2、T水平及E2/T比值比较 RA组血清E2水平及E2/T比值高于健康对照组，差异有统计学含义（P < 0.05）。RA组血清T水平与健康对照组比较，差异无统计学含义（P > 0.05）。见表1。
3.3 医治前RA组E2、E2/T与临床目标的相关性 医治前，RA组血清E2、E2/T与ESR、CRP、DAS28、HAQ呈正相关性（P < 0.01）。见表2。
3.4 RA组患者医治前后各项临床及实验室目标比较 医治后，RA组E2、ESR、CRP水平，DAS28、HAQ评分及E2/T比值较医治前下降（P < 0.05）；但血清T水平与医治前比较，差异无统计学含义（P > 0.05）。见表3。
3.5 安全性点评 RA组呈现不良反响者14例，发作率为23%，首要不良反响为打针部位皮肤反响（15%），表现为打针部分皮肤红、肿、硬结、瘙痒，多为一过性或短暂性，无需医治；其次为上呼吸道感染（8%）。无发作严峻不良事情及因不良反响退出及逝世病例。
4 讨 论
RA发病机制杂乱，免疫调理反常在其发病中发挥重要效果。研讨发现，免疫系统中多种细胞均具有功能性的性激素受体。相较于男性，女人的免疫反响更强，其淋巴细胞及单核细胞具有更强的抗原呈递活性及促有丝分裂反响。以上现象提示性激素具有免疫调理效果[5]。研讨证明，雄激素是天然的抗炎激素，参加辅助性T细胞1（Th1）/Th2的平衡调理，促进Th2细胞因子的排泄。雌激素对不同的免疫细胞有不同的影响[6-7]。既能减轻T细胞介导的免疫反响，按捺天然杀伤细胞介导的细胞毒性和粒细胞的炎症反响，又可以影响B细胞，促进免疫球蛋白和抗体的发生。性激素经过免疫调理的方法参加了RA的发病，滑膜巨噬细胞和单核细胞均可见性激素受体。雌激素可以促进RA滑膜细胞排泄基质金属蛋白酶及白细胞介素（IL）-6，拮抗雌激素可以按捺滑膜巨噬细胞向树突细胞的分解。炎性细胞因子效果于芳香化酶可引起男女激素份额失衡，进而导致免疫按捺才能下降，诱导RA的发病。
本研讨发现，绝经后女人RA患者血清E2水平、E2/T比值显着高于健康对照组，差异有统计学含义（P < 0.05）。此成果与MACHO等[8]研讨定论相共同。CASTAGNETTA等[9]在男女RA患者关节滑液中亦发现雌激素及男女激素比值显着上升。上述成果提示，性激素水平及男女激素份额失调或许是导致绝经后女人RA患者发病的要素之一。CUTOLO等[10]研讨发现，男性RA患者血清及滑液中T的比值均低于健康对照组。本研讨发现，绝经后女人RA患者血清T水平较健康对照组下降，但差异无统计学含义（P > 0.05），考虑与以下要素有关：①女人雄激素水平显着低于男性；②与研讨入组例数或种族差异有关。进一步研讨发现，E2、E2/T比值与炎症目标、RA活动评分及日子质量评分呈正相关性，提示雌激素水平及男女激素比值改变或许作为点评绝经后女人RA活动度的目标。瑞典学者发现，血清E2水平与RA的疾病活动呈正相关性[11]。当然，该定论需求多中心、大样本的研讨进一步证明。
绝经后女人E2首要由外周T在芳香化酶效果下转化而成。研讨证明，TNF-α及IL-6可以添加芳香化酶的活性，调理性激素的发生及转化[12]。本研讨发现，益赛普医治后RA患者ESR、CRP等炎症目标均显着下降，DAS28评分及HAQ评分亦下降，与连超峰等[13-14]的研讨定论根本共同。经过12周的益赛普医治，绝经后女人RA患者雌激素、男女激素比值均较医治前显着下降，估测TNF-α或许经过添加芳香化酶的活性，影响了绝经后RA患者性激素的代謝，而益赛普可以拮抗这一效果。STRAUB等[15]亦发现，IL-6拮抗剂可以按捺RA患者芳香化酶的活性，引起雌酮与雄烯二酮的比值下降。笔者发现，医治后T水平较前有升高趋势，但差异无统计学含义（P > 0.05），考虑或许与入组患者例数较少及调查阶段较短有关。
需求指出的是，本研讨存在入组病例数较少，未建立医治对照组等缺乏。在RA医治中不只有利赛普，还包含了部分DMARDs、NSAIDs，尽管上述药物对性激素水平无清晰影响，且实验前后上述药物剂量安稳不变；但该研讨依据等级较低，其成果需求大规模、前瞻、对照研讨证明。
综上所述，血清雌激素水平、男女激素比值在绝经后女人RA患者中升高，与炎症目标、疾病活动评分、日子质量评分呈正相关。估测血清性激素水平改变及男女激素比值失调或许参加了绝经后女人RA的发病，或许作为点评RA活动的判别目标。益赛普医治可促进绝经后女人RA患者性激素水平及男女激素比值的康复。
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