黄庆恩++黎金焕++文立春++汪勇涛
【摘 要】 现在，膝骨关节炎发病进程中相关炎性细胞因子的效果机制仍未彻底清楚，了解膝骨关节炎发病进程中相关炎性细胞因子的效果机制，对膝骨关节炎的确诊及医治有重要意义。总述近年来国内外有关膝骨关节炎相关炎性细胞因子在膝骨关节炎发病机制中的研讨发展，发现并评论现在面对的问题，为往后进一步深入研讨供给根据。
【关键词】 骨关节炎，膝；促炎性细胞因子；抗炎细胞因子；总述
膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是膝关节炎症中最常见的类型，以关节软骨变形、丢掉，关节边际和软骨下骨再生为特征。很多学者以为，炎性细胞因子对KOA的发作、开展起着重要效果。膝关节内促炎性细胞因子与抗炎细胞因子保持着动态平衡，一起维护关节软骨的生理代谢。促炎性细胞因子与抗炎细胞因子的动态失衡即引起膝关节软骨的代谢反常，然后导致关节软骨变形、丢掉及再生反常，终究导致膝关节正常结构损坏。本文就KOA中促炎性细胞因子、抗炎细胞因子的研讨发展做一总述。
1 促炎性细胞因子
促炎性细胞因子也称前炎性细胞因子，是一类内源性多肽，首要由免疫系统细胞生成，具有多种强壮的生物学效应，可介导多种免疫反响。现在发现的KOA促炎性细胞因子首要包含白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-15、IL-17及IL-18等。
1.1 IL-1β、TNF-α 在KOA发病进程中，促炎性细胞因子经过核转录因子-κB（NF-κB）、MAPK信号通路调控，开释炎症介质，引发关节软骨退变、损坏及降解。
IL-1β是IL-1中的一种亚型，首要由活化的单核-巨噬细胞发作。TNF-α首要由活化的单核-巨噬细胞发作，具有杀伤和按捺肿瘤细胞、促进中性粒细胞吞噬等效果。IL-1β、TNF-α在KOA发病进程中的促炎效果已得到证明[1-3]。郑见相等[4]研讨发现，在骨关节炎（osteoarthritis，OA）患者的滑液中IL-1β含量显着升高，且含量越高，OA越严峻，两者呈正相关。Lawrence等[5]研讨标明，TNF-α和IL-1β可彼此促进对关节软骨的吸收、降解，导致KOA发作。Wojdasiewicz等[6]研讨以为，在OA发病进程中，IL-1β、TNF-α首要与各自相应受体结合，经过NF-κB、MAPK信号通路调控，促进促炎性细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等开释，上调聚蛋白多糖酶-4（ADAMTS-4）、ADAMTS-5、一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）等表达水平，进步软骨细胞及滑膜成纤维细胞基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、MMP-3、MMP-13含量，然后增强炎症反响，促进细胞外基质（ECM）降解，按捺细胞外基质组成，终究引起关节软骨退变、损坏及降解。
1.2 IL-15、IL-17、IL-18及IL-6 在KOA发病进程中，促炎性细胞因子经过协同效果，一起促进炎症开展，上调MMPs表达水平，促进软骨ECM降解，终究导致膝关节正常结构损坏。
IL-15是由活化的单核巨噬细胞、表皮细胞和成纤维细胞等多种细胞发作的具有广泛的生物学活性的细胞因子，在参加机体免疫反响方面具有重要效果。Tao等[7]研讨发现，KOA患者滑液中IL-15、MMP-7含量显着升高，且含量越高，KOA就越严峻，这说明IL-15与OA存在必定联系。Scanzello等[8]以为，IL-15的开释与IL-6相相关，IL-15能上调MMP-1表达水平，促进软骨ECM降解。Badolato等[9]研讨标明，IL-15可诱导单核巨噬细胞和中性粒细胞活化，促进活化的单核巨噬细胞和中性粒细胞排泄TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等多种促炎细胞因子，一起高度表达的TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子促进IL-15开释，这些促炎细胞因子彼此促进炎症发作开展，终究导致膝关节正常结构损坏和OA的发作。
IL-17是由CD4+回忆T淋巴细胞和单核细胞发作的一种促炎性细胞因子。IL-17具有多种生物学效果，促进相关细胞开释多种炎性因子、细胞增殖以及按捺部分肿瘤成长等。Liu等[10]以为，IL-17在OA发病进程中起到促炎效果，与KOA的痛苦相关。Deligne等[11]研讨发现，滑膜炎症安排培育进程中，MMP-9含量显着进步，与IL-7、IL-6、IL-23等促炎性细胞因子的开释存在相关。Koenders等[12]研讨证明，IL-17能增强TNF的开释，两者一起促进IL-1β、MMPs的发作，加大对关节软骨的损坏。
IL-18是由激活的巨噬细胞发作，其首要效果为介导安排炎症反响，在免疫网络调理中有重要效果。魏海涛等[13]检测关节滑囊积液中IL-18及TNF-α含量，成果显现，OA组显着高于健康组，以为IL-18及TNF-α参加关节软骨损坏和滑膜炎症反响的病理进程。Fu等[14]研讨发现，在KOA的开展进程中，IL-18具有对OA患者滑膜细胞及软骨细胞发作影响的才能。IL-18能影响原代滑膜细胞，使其上清液中的TNF-α含量显着添加，使软骨细胞中TNF-α的mRNA表达也显着上调，且这些功用不被IL-1受体拮抗剂阻断，标明IL-18可能与TNF-α促炎因子联合效果一起促进OA的发作。该研讨还证明，IL-18能影响原代滑膜细胞，使其上清液中的环氧化酶-2（COX-2）含量显着添加，使PGE2在二代滑膜细胞中高水平表达，培育的软骨细胞中COX-2的mRNA表达也显着上调，说明IL-18还可促进COX-2、PGE2等炎症介质的发作，并与这些炎症介质一起效果终究导致OA的发作。
IL-6是由单核巨噬细胞、内皮细胞及淋巴样细胞发作的一种具有多个生物效应的细胞因子，在免疫应对、急性期反响、造血调理中发挥重要效果。正常情况下，健康软骨安排可发作少数的IL-6，但有学者发现，OA患者关节滑液或血清中的IL-6反常升高[15-16]。Ryu等[17]研讨发现，高度表达的IL-6能够诱导MMP-3和MMP-13的生成，促进软骨ECM降解，进而损坏关节正常结构。
2 抗炎细胞因子
KOA抗炎细胞因子是指具有按捺IL-1β、TNF-α和其他首要引起KOA促炎性细胞因子中任何一种或几种细胞活性功用的细胞因子。现在发现，KOA抗炎细胞因子首要包含IL-4、胰岛素样成长因子（IGF）、IL-10、转化成长因子-β（TGF-β）等。
在KOA发病进程中，抗炎细胞因子可按捺相关促炎性细胞因子，下调MMPs表达水平，按捺炎症反响及关节软骨细胞溶解，促进软骨细胞蛋白聚糖及胶原组成，推迟KOA的进程。
IL-4是由活化T细胞发作的细胞因子，对多种免疫细胞如B细胞、T细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造血细胞具有调理效果。IGF也称“类胰岛素成长因子”，是成长激素发作生理效果进程中必需的一种活性蛋白多肽物质。IGF在糖原和蛋白质的组成，细胞增殖、分解、凋亡，以及诱导软骨生成方面具有调理效果[18]。相关学者研讨标明，IL-4、IGF能按捺IL-1诱导开释MMP-13，然后按捺软骨细胞外基质降解，维护软骨完好，推迟KOA的进程[19-20]。Wojdasiewicz等[6]研讨标明，IL-4能按捺ADAMTS-4、ADAMTS-5的表达，推迟关节软骨ECM降解，促进软骨细胞蛋白聚糖及胶原的组成。
IL-10是由活化的免疫细胞发作，特别是单核/
巨噬细胞和T细胞亚群（包含TR1、调理性T细胞
和Th1细胞）。Fytili等[21]研讨发现，IL-10能按捺IL-6等相关促炎性细胞因子组成与排泄，然后起到调理炎症免疫的效果。Assireli等[19]以为，IL-10能够按捺软骨安排开释MMP-1、MMP-3、MMP-13及NO，按捺炎症反响及关节软骨细胞溶解，促进软骨细胞蛋白聚糖及胶原的组成。TGF-β是由多种细胞排泄发作的细胞因子，TGF-β对细胞的成长、分解和免疫功用等方面具有调理效果。张相等[22]试验标明，TGF-β1对促炎性细胞因子如IL-1、TNF-α具有拮抗效果，能够按捺软骨退变，促进软骨的修正。Huang等[23]以为，TGF-β能够促进TIMP-4 RNA的表达，按捺MMPs的活性，削减MMPs的生成，对软骨起维护效果，能够推迟骨关节炎开展。此外，TGF-β还能够促进软骨细胞DNA组成和软骨细胞数量添加，修正炎症引起的软骨损坏[24]。
3 小 结
综上所述，KOA相关炎性细胞因子对KOA的发作开展起重要效果，其间促炎性细胞因子IL-1β、TNF-α经过NF-κB、MAPK信号通路调控，开释相关炎症介质，引发关节软骨退变、损坏及降解。IL-6、IL-15、IL-17及IL-18等经过促炎性细胞因子间协同效果，一起促进炎症发作开展，上调MMPs表达水平，促进软骨ECM降解，终究导致关节正常结构损坏。抗炎细胞因子如IL-4、IL-10、TGF-β、IGF等可按捺相关促炎性细胞因子，下调MMPs表达水平，按捺炎症反响及关节软骨细胞的溶解，促进软骨细胞蛋白聚糖及胶原的组成，维护关节软骨，推迟KOA的进程。KOA相关炎性细胞因子间彼此效果，彼此限制，保持关节软骨的正常代谢。KOA相关炎性细胞因子间的失衡将引起关节软骨的代谢反常，然后导致关节软骨变形、丢掉及再生反常。
因为KOA发病的复杂性，现在人们对KOA相关炎性因子仅从单因子的效果机制进行研讨，虽取得了必定的发展但仍相对缺少，而对多因子间的相关机制没有进行清晰论述。进一步说明KOA相关炎性因子的效果机制及相关炎性因子间的相关机制，有助于人们对KOA发病机制的了解，为探究KOA确诊及医治办法供给新的思路。
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收稿日期：2016-05-07；修回日期：2016-08-09
