刘涛 卞华 王帅 范拂晓
【摘 要】 miRNAs参加了人类许多疾病的发作开展进程，包含生物体的分解、增殖、凋亡等进程，在系统性硬皮病纤维化的要害进程中有重要含义，其首要经过转化成长因子-β、细胞外基质、成纤维细胞的增殖和分解、上皮细胞-间充质转化等影响纤维化进程，提示miRNAs可能是潜在的系统性硬皮病抗纤维化医治靶点。就miRNAs在系统性硬皮病纤维化进程中的研讨开展作一总述。
【要害词】 系统性硬皮病；小分子核糖核酸；回身成长因子-β；细胞外基质；成纤维细胞；上皮
细胞-间充质转化
系统性硬皮病（systemic sclerosis，SSc）是一种本身免疫性疾病，其发病机制尚不非常清楚，临床上以胶原纤维堆积、硬化，导致弥散性皮肤增厚和纤维化为首要体现，常累及内脏器官（包含消化道、肺脏、肾脏、和心脏等）结构功用反常[1]，现在仍短少有用的医治办法。安排纤维化是SSc患者逝世的首要原因，在弥漫性皮肤SSc患者中，整体10年生存率低至60%～70%，标明SSc是最坏成果的结缔安排疾病[2]。近年发现小分子核糖核酸（miRNAs）与心、肺、肾等内脏器官纤维化病变有密切关系，因而miRNAs可能在SSc发病进程中发挥重要效果[3]，有研讨标明，SSc未来的确诊和医治办法将来自表观遗传研讨[4]。本文就近年来miRNAs在SSc纤维化进程中效果的研讨总述
如下。
1 miRNAs的界说
miRNAs是一类由内源基因编码的长度约为
22个核苷酸的非编码单链RNA分子，其在细胞内具有多种重要的调理效果。每个miRNA能够有多个靶基因，而几个miRNA也能够调理同一个基因，这种杂乱的调理网络既能够经过一个miRNA来调控多个基因的表达，也能够经过几个miRNA的组合来精密调控某个基因的表达。
2 miRNAs的生理功用与在SSc纤维化发病机制中的效果
miRNAs是一类经过靶向效果于其靶mRNA，并使其翻译遭到按捺的内源性非编码小RNA，参加调控细胞成长、发育、增殖、分解、代谢、凋亡的整个进程。miRNAs是近年来国内外生物医学范畴的研讨热门之一。作为一种含有21～25个核糖核苷酸的内源性非编码小分子单链RNA，在SSc发作开展进程中发挥重要功用。一些miRNAs参加皮肤纤维化的要害进程，首要包含转化成长因子-β（TGF-β）信号传导通路的调理、细胞外基质（ECM）堆积、成纤维细胞的增殖和分解、上皮细胞-间充质转化（EMT）等。一些miRNAs能够促进纤维化进程，还有一些抗纤维化miRNAs能够按捺这些进程[5]。miRNAs广泛多样地调理各种生理活动的物质基础是其结构、序列、表达方式上的多样性。例如，科学家经过对心肌细胞、肺脏、肾脏等纤维化开展中miRNAs的研讨发现，miRNA-29宗族对安排纤维化进程具有显着调控效果[6]。
2.1 miRNAs与TGF-β信号传导通道 TGF-β是一类具有调理细胞成长、影响细胞分解的细胞因子，在胚胎发育进程中具有重要效果，且参加了人体免疫系统调理、本身安排修正等重要生理活动。与人类多种疾病有关，包含安排纤维化、瘢痕愈合和恶性肿瘤等。TGF-β信号通道是SSc纤维化进程的首要通路，是病理性成纤维细胞激活和胶原过度开释的首要驱动者[7]。TGF-β信号通道参加了纤维化进程中的每个水平，miRNAs能够经过影响TGF-β的受体以及Smad蛋白而影响SSc的纤维化开展[8]。有研讨显现，miRNA-19b等能够经过按捺TGF-β信号通路，进而按捺细胞中胶原蛋白的表达，然后参加纤维化的进程[9]。miRNA-17-5p经过TGF-β/Smad信号通路效果于Smad7，促进肝星状细胞（HSC）的增殖和活化，而HSC激活并转化为肌成纤维细胞样细胞（MFC），各種致纤维化要素均把HSC作为终究靶细胞，进而影响
Ⅰ型胶原和α-肌动蛋白（α-SMA），为纤维化的医治供给了新靶点[10]。考虑到TGF-β信号通道在SSc纤维化中的要害效果，能够证明未来靶向医治相关的miRNA在SSc病程中的价值。
2.2 miRNAs与ECM ECM首要由结构蛋白、专注蛋白、蛋白聚糖构成。ECM蛋白堆积过多是SSc皮肤纤维化的首要致病特征，是ECM蛋白组成过多或降解削减的成果。ECM的降解首要是由基质金属蛋白酶（MMPs）效果，别的，TGF-β能够上调金属蛋白酶安排按捺剂，然后导致ECM的低降解。当ECM组成和降解之间失去平衡，就可能会导致皮肤纤维化，而各种miRNAs能调理皮肤纤维化的ECM蛋白的组成和降解。研讨标明，miRNA-29是ECM蛋白组成的一个要害的负调理[11]。
别的，miRNA-92a能够选用不同的办法降解ECM蛋白，坚持ECM的平衡，miRNA-92a首要参加MMP-1的发生进程，进而影响胶原降解，且被证明miRNA-92a在硬皮病办理医治中的重要效果[12]。因为ECM堆积是皮肤纤维化的一个重要特征，因而瞄准相关miRNAs在SSc皮肤纤维化的效果是有价值的。别的，miRNAs调理ECM堆积的辨认还能够扩展在其他疾病的医治靶点，是未来研讨的一个重要方向。
2.3 miRNAs与成纤维细胞的增殖和分解 成纤维细胞，也称为纤维母细胞，是疏松结缔安排的首要细胞成分，这种细胞会制作胶原蛋白等蛋白质。在皮肤中，成纤维细胞在ECM蛋白的组成中起着至关重要的效果，可分解为肌成纤维细胞，而肌成纤维细胞是导致ECM堆积的首要细胞。花卉等[13]经过研讨硬皮病患者的皮损安排发现，碱性成纤维细胞成长因子促进成纤维细胞很多成长，并诱导成纤维细胞的内质网中热休克蛋白47的很多构成，构成硬皮病皮损安排中Ⅰ型胶原过度堆积，导致纤维化构成。研讨标明，miRNA-21与成纤维细胞的增殖具有密切关系，其间miRNA-21能够按捺Sprouty1（成纤维细胞增殖的按捺剂），而Sprouty1能够经过阻断细胞外的受体激酶，到达增殖成纤维细胞的效果[14-15]。曹嫚等[16]研讨经过博莱霉素处理后的miRNA-21发现，小鼠体内及特发性肺纤维化患者肺内miRNA-21的表达均添加，miRNA-21可显着激活成纤维细胞的增殖。成纤维细胞分解为肌成纤维细胞首要由miRNA-146a负调控操控，miRNA-146a能够按捺成纤维细胞Smad4蛋白的翻译，Smad4一方面能够影响间充质转录因子Zeb-1和Zeb-2，然后影响EMT进程，另一方面能够直接影响胶原蛋白的生成[17-18]，然后影响纤维化进程。
2.4 miRNA與EMT EMT是SSc肌成纤维细胞的来历，在该转化进程中，内皮细胞失去了其外表的特别符号物及形状，获得了间质细胞的表型，而分解成具有迁徙和搬运才能的间质细胞，EMT与其逆进程间充质-上皮细胞转化（MET）也存在于正常安排中，可是EMT贯穿于纤维化开展的全进程，而MET则具有改进纤维化的效果。研讨发现，肝脏纤维化程度越严峻，肝脏安排中上皮细胞的标志物越少，而间叶细胞标志物越多，这一现象标明跟着肝纤维化的开展，EMT的程度逐步加强[19]。还有研讨标明，SSc表皮细胞的改变与EMT的部分诱导方式是一起的，都是经过激活TGF-β信号传导通路，添加SNAI1 mRNA[20]。有研讨标明，EMT能够遭到TGF-β信号传导通路和miRNA-21一起影响，TGF-β能够上调miRNA-21的表达，miRNA-21能够调理磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）的表达，而PTEN是EMT的按捺剂[21]，
因而，经过靶向效果与miRNA-21，能够影响EMT进程。还有研讨标明，miRNA-200宗族和TGF-β信号传导通路能够一起效果于EMT进程，miRNA-200宗族按捺转录因子Zeb-1和Zeb-2的表达，相反地，Zeb-1和Zeb-2能够按捺miRNA-200的表达。在肾脏中，TGF-β信号通路能够经过miRNA-200s效果于Zeb-1和Zeb-2，诱导EMT的进程[22]，并且miRNA-200s还能够参加疤痕安排的下调进程[23]，能够为皮肤纤维化机制的研讨供给新的头绪。
3 针对miRNAs关于SSc纤维化的靶向医治与展望 鉴于miRNAs在SSc纤维化发病机制中的重要效果，对miRNAs进行有用的运用可作为SSc的潜在医治办法。开展miRNAs针对SSc纤维化的医治能够转化为2类：添加抗纤维化开展的miRNAs表达和下降促纤维化开展的miRNAs表达，这2种办法都能够协助调理皮肤纤维化进程。此外，以miRNAs为切入点，以TGF-β信号传导通路、ECM堆积、成纤维细胞的增殖和分解、EMT等首要SSc疾病纤维化要害环节为方针，进而影响纤维化进程，也是一个重要方向。有文献标明，正常人血清中miRNA-142-3p含量显着高于硬皮病患者[24]，这标明未来在疾病状态下的血清或血浆中的miRNA表达谱改变特色能够作为新的生物标志物。CHRISTMANN等[25]经过基因芯片、荧光定量聚合酶链反应等办法，抽取系统性硬皮病相关间质性肺病（SSc-ILD）患者中肺安排与健康对照组比照，发现miR-155与SSc-ILD有显着的相关性。miRNAs除了在疾病纤维化开展中的运用外，在肝脏、肾纤维化、哮喘、胰腺癌、直肠癌、甲状腺癌、心血管疾病中的研讨也越来越遭到重视，miRNAs广泛的适用性，能够改进多个医疗范畴的前期确诊和前期医治，然后进步患者的预后。
4 结 语
近年来发现miRNAs在SSc纤维化开展中具有重要含义，与纤维化中的一些重要环节密切相关，靶向效果miRNAs，进而影响TGF-β、ECM、成纤维细胞的增殖与分解、EMT等是操控SSc纤维化开展的新策略，但现在仍有许多问题有待进一步讨论，如哪些miRNA对SSc纤维化具有特异性？怎么有用运用一种miRNA操控多种疾病？运用miRNAs安全性的考量？信任跟着对miRNAs知道的不断深入，必将深化对SSc纤维化机制的知道，促进针对miRNAs靶向药物开发与运用研讨。
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收稿日期：2017-11-01；修回日期：2018-01-04
