王忠壮
2017年10月18日，一篇讨论马兜铃酸及其衍生物与肝癌联系的论文宣布在Science旗下子刊Science Translation Medicine上，引起广泛注重，一些说法也在网络、朋友圈里热传，“含马兜铃酸的中药是导致我国人肝癌高发的元凶巨恶”，乃至全盘否定中药，怎样看待这件事？本刊特约请药学专业人士给予讲评。
对马兜铃酸及其衍生物的致癌
马兜铃酸（AA）是一类硝基菲羧酸，天然存在于马兜铃科马兜铃属Aristolochia及细辛属Asarum等植物中，其首要的毒性成分为马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ，前者毒性更强。在马兜铃酸类衍生物对猪肾小管上皮细胞的毒性研讨中发现，各衍生物毒性的强弱与其化学结构有关，硝基是马兜铃酸类衍生物中最首要的毒性基团，甲氧基和羟基的存在能够使马兜铃酸的毒性进一步加强。马兜铃酸在硝基还原酶的催化下，部分被还原为马兜铃内酰胺。马兜铃酸及其代谢产品马兜铃内酰胺都具有肾毒性。马兜铃酸能诱导肾小管上皮细胞转分化。马兜铃酸致骤变和致癌毒性是由其代谢的中心产品马兜铃内酰胺的氮离子引起的，它具有很强的亲电才能，能与脱氧核糖核酸碱基环外氨基亲电结合，生成相应的加合产品，使RAS基因和P53基因发作骤变，进而诱发肿瘤。马兜铃酸不光能够导致尿毒症，还会导致肾癌、膀胱癌、尿道上皮肿瘤等一系列肿瘤。
2008 年，世界癌症研讨组织（IARC）将马兜铃酸列为 1 类致癌物，马兜铃酸类物质列为 2 类致癌物。2012 年，将全部的马兜铃酸类物质（马兜铃酸、含有马兜铃酸的化合物及植物）晋级成为 1 类致癌物。
在本文开端所提及的论文中，来自新加坡、美国与我国台湾等多个医学组织的研讨人员，收集了来自我国（台湾、大陆）、日本、新加坡及欧美的1 400 余例肝癌标本，依据标本是否存在马兜铃酸诱导基因骤变进行分类，运用全基因组和外显子组测序技能，对马兜铃酸导致的基因骤变进行检测，发现台湾的 98 例肝癌病理样本，78% 具有马兜铃酸诱变的特征；大陆的 89 例肝癌标本中，有 47% 契合马兜铃酸基因突发特征；而在欧美，这一数字分别是 1.7% 和 4.8%。据此以为亚洲人群的肝癌和马兜铃酸发作的骤变高度相关，而其间又以我国台湾及我国大陆最高，触摸马兜铃酸或许会引起曩昔被以为由其他致癌要素导致的肝癌。
马兜铃酸肾病是怎样回事
1956 年，巴尔干的波斯尼亚、保加利亚、克罗地亚等区域盛行一种“缓慢间质性”肾炎，导致肾功能减退。当地许多农人患有这种疾病，但无人知晓病因。
1964年，国内曾有两例“急性肾衰竭”报导（吴松寒：木通所形成的急性肾功能衰竭2例陈述），未引起注重。
20世纪八九十年代，比利时某诊所专门从事瘦身医治。1994年，连续呈现进行性肾间质纤维化者70例，其间30例为晚期肾衰竭，还有人罹患上尿路上皮癌。通过对汉防己甲素和马兜铃酸进行查验，发现12个粉防己样本中的11个含肾毒性、致癌的马兜铃酸，却未检出汉防己甲素，发现粉防己被广防己所代替。Vanherweghem JL等对在比利时布鲁塞尔肾病学中心进行透析医治的患者进行盛行病学查询发现问题，在Lancet初次报导中草药可引起进行性间质性肾纤维化，命名为Chinese-herb nephropathy（CHN）。CHN直译为中草药肾病，这个帽子有点大，显着给整体中药抹黑，也不利于中医药世界化，通过交流，改称马兜铃酸肾病（AAN），系指一类由马兜铃酸所形成的急性或缓慢肾小管间质疾病。
20世纪，国内外连续发现，一些中药所含的马兜铃酸类成分可导致肾危害，乃至可致泌尿系统肿瘤。马兜铃酸的肾毒性效果与马兜铃酸的用量、用药时刻长短有关，短期大剂量运用会直接引起急性肾小管上皮细胞坏死，发作肾间质纤维化，导致急性肾衰竭（关木通引起急性肾功能衰竭的剂量规模较大，在10～120克，大都为30克以上，乃至为60～120克，不少病例为患者自己超剂量运用）。长时刻小剂量运用导致缓慢肾危害，肾功能自身受损或反常者运用含马兜铃酸的药物更易受危害。缓慢肾衰竭大鼠对小剂量关木通的肾脏毒性效果的易理性添加，长时刻小剂量运用关木通可明显加快缓慢肾衰大鼠肾脏危害进程。
龙胆泻肝丸风涉及药事办理
2001年世界卫生组织提出对马兜铃酸药物的药物戒备。
2002年，美国食物和药物办理局命令制止运用全部含有马兜铃酸的草药。
2003年2月23日新华社记者发表一封由张家瑞、马文祖等人写的信：服用北京同仁堂制药集团的龙胆泻肝丸，导致尿毒癥，透析医治保持生命。服用时刻长的一至两年，短的两三个月，均按医嘱及药品说明书服用。
龙胆泻肝丸方出自李东垣，后世加了黄芩、栀子、甘草三味药，成为含龙胆草、栀子（炒）、黄芩、木通、车前子（盐炒）、当归（酒炒）、生地、柴胡、炙甘草、泽泻共10味药的丹方。泻肝胆实火，清三焦湿热。由于木通产值有限，1954年开端用关木通代替。
2003年的“龙胆泻肝丸”风云，导致国内对马兜铃肾病的高度注重，我国国家食物药品监督办理总局规则：自2003年3月1日起对含关木通的“龙胆泻肝丸”严厉按处方药办理；2003年4月1日发布《关于撤销关木通药用规范的告诉》国药监注[2003]121号，撤销关木通药用规范，用木通替换关木通，国家规范处方有必要于2003年6月30日前替换结束。
2004年8月5日发布《关于加强广防己等6种药材及其制剂监督办理的告诉》国食药监注[2004]379号，撤销广防己、青木香的药品规范，国家药品规范处方中含有广防己的2004年9月30日前替换为粉防己，国家药品规范处方中含有青木香的2004年9月30日前替换为土木香，凡2004年9月30日今后出产的中成药中仍含有广防己、青木香的，一概按假药查办。含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂严厉按处方药办理。endprint
迄今，十三四年曩昔了，关木通、广防己、青木香都不再是中药了，仅仅野生植物！
警 示
本文开端所提文章中，研讨人员通过病理标本测序的办法，发作相关性估测，讨论马兜铃酸的肝毒性，值得注重，但马兜铃酸是否就是引发亚洲和我国人肝癌的元凶巨恶或之一，仅靠该研讨的成果还无法结论，还需求深入研讨，加以完善、证明！为慎重起见，作者们还应该查询，这些肝癌样本患者是否服用过含有马兜铃酸的药品（即这些骤变及致癌是不是真的由含马兜铃酸的药品所形成的），剂量和时刻（致癌危险，比方触摸多大剂量的马兜铃酸能够诱发肝癌，提示马兜铃酸这种致肝癌的量效联系；与马兜铃酸触摸的患者中，有多大份额的患者，多长时刻会呈现肝癌）。别的，是否服用过含有马兜铃酸的中药的患者，都会发作其所声称的基因骤变？最终的疑问并不难以答复，由于在大陆任何一地，都能够从电子病历上找到海量的含AA中药的运用者，基因测序即可给予答复！
另一方面，我国是肝癌、肾癌大国。我国均匀肝癌发病危险是欧美的 3～4 倍。以往，咱们多把肝癌高发归咎于病毒性肝炎，特别是丙肝、乙肝的广泛传播和粮食不妥储藏（黄曲霉素）。虽然还不非常断定，这项研讨或许提示了另一种或许的肝癌病因。
至于网络中的一些内容，很少是由专业人员发布的，不少是有点依据却被非专业人员依照自己的解读宣布的，少量则是被心怀叵测的人运用的。比方，2016年上半年，有提示大众说鱼腥草有毒，当菜吃会导致马兜铃酸肾病，着实引起一些骚乱，作者曾在《家庭用药》2016年第8期撰文《鱼腥草与马兜铃酸肾病》，提示大众科学看待。
鉴于由马兜铃酸导致的肾脏、肝脏损害是不行逆、不行修正的，在国家没有出台更严厉的马兜铃酸药物办理办法之前，个人应该尽或许防止运用任何含马兜铃酸的药品。药物医治依据详细用药人群和医治方针，遵从“两害相权取其轻”准则。中医拿手复方入药，通过配伍、编造等手法，发挥药性，按捺毒性。假如因病况需求运用，则不能因噎废食，彻底回绝，对效果必定或无代替药物者，患者有必要严厉執行医嘱，小剂量、短期运用，保证用药安全性。
我国的国家药品监管部门并没有将含有马兜铃酸的中药一棍子都打死并撤销药品规范！通过危险获益评价，临床上还在合法运用部分含有低含量马兜铃酸的中药，如马兜铃、寻骨风、天仙藤、细辛等的饮片或成药。这些药物的留意事项中都添加了许多警示语，并按处方药办理。医师处方中运用这些药品，有必要严厉遵循药品说明书和中医药理论，慎重断定剂量和阶段，并在定时复诊中留意查看和评价患者的肾功能；患者运用这些含马兜铃酸成分的药品时应该严厉遵医嘱，并监测肝、肾功能。endprint
